| 研究課題/領域番号 |
09680701
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
細胞生物学
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
古川 雄祐 自治医科大学, 医学部, 講師 (00199431)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1998
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| 研究課題ステータス |
完了 (1998年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
1998年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1997年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
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| キーワード | インターフェロン / Daudi細胞 / 耐性株 / IRF-1 / ICE / JAB / E2F / RB / STAT |
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| 研究概要 |
IFNの細胞増殖抑制の分子機構を明らかにするため、IFN感受性Daudi細胞株(Daudi-S)より耐性亜株(Daudi-R)を樹立し、以下の研究を行った。
(1)IFN反応性分子の発現と機能についての検討:Daudi-SとDaudi-Rの間で、IFNのシグナル伝達に関与する分子群(IFN受容体、STAT-1.STAT-2など)、IFN反応性分子(2'-5'AS、RNaseLなど)の発現に差はなく、耐性化の原因はIFNによって発現が修飾される核内遺伝子群にあると推定された。その一つとしてアポトーシス誘導因子であるICEの発現が、Daudi-Rにおいて特異的に欠損していることがわかった。そこでまずICE遺伝子の転写調節機序について検討し、ICE発現はinitiator elementへのIRF・1の結合により制御されることを明らかにした。Daudi-Rにおいては親株に比べ、IFNによるIRF-1の誘導性が低下していた(FEBS letters投稿中)。一方、久留米大学の吉村教授と共同研究を行い、Daudi-R細胞においては、STATの活性化を特異的に阻害する因子であるJABの発現が亢進していることを見い出した(Blood 92:1668-1676、1998)。このようにIFN耐性の機構には種々のタイプがあり、その解明にはさらなる研究が必要と思われる。(2)IFNによる転写因子E2Fの抑制とその機構:IFNが、種々の増殖関連遺伝子の発現を促進する転写因子であるE2Fの活性を抑制することを明らかにした(J.Biol.Chem.272:12406-12414,1997)。さらにその機序として、IFNがE2Fのサブユニットの一つであるE2F-1の転写を抑制することを見い出し、その際、IFNによってプロモーター上に転写抑制性複合体であるE2F-4/pRB、E2F-4/p130の形成が誘導されることがわかった(Oncogene誌4月号に掲載予定)。
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