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変異型Ret蛋白による細胞癌化に特異的なシグナル伝達の解析

研究課題

研究課題/領域番号 09770144
研究種目

奨励研究(A)

配分区分補助金
研究分野 実験病理学
研究機関名古屋大学

研究代表者

浅井 直也  名古屋大学, 医学部, 講師 (80273233)

研究期間 (年度) 1997 – 1998
研究課題ステータス 完了 (1998年度)
配分額 *注記
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
1998年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
1997年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
キーワードRet / GDNF / Crk / PI30Cas / FAK / Paxillin / P13-kinase / Rho / MEN2型 / Shc / SH2ドメイン / PTBドメイン
研究概要

Retはプロトオンコジーンで、受容体型チロシンキナーゼをコードしており、遺伝性の造腫瘍性疾患である多発性内分泌腫瘍症(MEN)2A型、2B型、家族性甲状腺髄様癌(FMTC)の原因遺伝子である。これらの疾患では、Retの点突然変異によりアミノ酸が置換されてRetの活性化が起きる。また、RetにはGDNF、Neurturinなどの複数のリガンドの存在が知られている。
今回、Retの活性化により癌が発生するメカニズムを解明するため、Retの活性化による細胞内シグナル伝達の解析を行った。リガンドにより活性化され自己リン酸化したRetとSH2ドメインを有するアダプター蛋白との結合をスクリーニングしたところ、in vitroでGrb7、Shc、PI3-kinase subunit、Crkとの結合があり、in vivoではShc、Crkとの結合があった。Retの活性化により生じるCrkとRetの複合体には、チロシンリン酸化されたp130^<Cas>、Paxillinが結合していた。またFAKのリン酸化も検出された。これらの蛋白は接着斑関連の分子として知られる。これらの分子のリン酸化とPI3-kinase、Rhoとの関連を調べた結果、いずれもPI3-kinaseの下流であるが、更にFAKのリン酸化はRho依存性で、p130^<Cas>、Paxillinのリン酸化はRho非依存性であることが分かった。癌に見られる浸潤は、細胞の運動性の亢進として理解されるが、Retの活性化による発癌には、上記のメカニズムによる細胞接着の変化が関与している可能性が考えられた。

報告書

(2件)
  • 1998 実績報告書
  • 1997 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (10件)

  • [文献書誌] Toshihide Iwashita: "Biological and biochemical properties of Ret with kinase domain mutations identified in multiple endocrine neoplasia type 2B and familial medullary thyroid carcinoma." Oncogene. in press.

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Masahide Takahashi: "Co-segregation of MEN2A and Hirschsprungs disease : the same mutation of RET with both gain and loss-of-function?" Hum.Mutation. in press.

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Seiko Nakayama: "Implication of expression of GDNF/Ret signalling components in differentiation of bone marrow hematopoietic cells." Brit.J.Hematol.in press.

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Hideki Murakami: "Rho-dependent and -independent tyrosine phosphorylation of focal adhesion kinase, paxillim and p130cas mediated by glial cell line derived-neurotrophic factor." Oncogene. in press.

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Naoya Asai: "Mechanism of Ret activation by a mutation at aspartic acid 631 identified in sporadic pheochromocytoma." Biochem. Biophys.Res.Commun.255. 587-590 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Masami Asai: "Malignant transformation of melanocytic tumors developed in metallothionein/ret transgenic mice is associated with dysregulation of MMP-9 and TIPM-2 expression." Jpn-J-Cancer-Res.90. 86-92 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Robert D.Klein et al.: "A GPI-linked protein that interacts with Ret to form a candidate neurturin receptor." Nature. 387. 717-721 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Shinji Ito et al.: "Biological properties of Ret with cysteine mutations correlate with multiple endocrine neoplasia type 2A,familial medullary carcinoma, and Hirschsprung's disease phenotype." Cancer Res.57. 2870-2872 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Mikinao Ohiwa et al.: "Characterization of Ret-Shc-Grb2 complex induced by GDNF,MEN 2A and MEN 2B mutations." Biochem.Biophys.Res.Commun.237. 747-751 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Chika Nozaki et al.: "Calcium-dependent Ret activation by GDNF and neurturin." Oncogene. 16. 293-299 (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書

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公開日: 1997-04-01   更新日: 2016-04-21  

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