CD8陽性T細胞によるエイズウイルス産生抑制機構

• 研究課題/領域番号: 09770201
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 大橋 貴 東京医科歯科大学, 医学系研究科, 助手 (10282774)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 1998年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 1997年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: HIV / CD8 / T cell / Suppression / AIDS / MHC-I / suppression / SDF-1

研究概要

HIV-1感染無症候キャリアー(AC)の末梢血CD8陽性T細胞はHIV-1抑制活性を持ち、複数の機序によるこの活性がAC期のウイルス量の低下に貢献していると考えられている。我々はそれぞれの機序のHIV-1抑制活性と病態の進行との関連を明らかにするために、まずMHC-I拘束性の有無によって抑制活性を区別して検出する系を作出し、HIV-1感染の各ステージにおけるこれらの活性の差異について解析を行った。
はじめにCD4陽性PBMCに試験管内でHIV-1を感染させ、AC由来のCD8陽性細胞と共培養したところ、HIV-1産生量の低下がみられた。この抑制は標的が自己CD4陽性細胞である場合に強い傾向があったが、全くMHC-Iを共有しない場合にも有効であった。一方、HTLV-I感染細胞株ILT-KKにHIV-1を感染させて同様の検討を行ったところ、MHC-Iが共有する場合のみに抑制が認められた。即ち、PBMCに有効であったMHC-I非拘束性の抑制はILT-KK細胞には無効であることが判明し、MHC-I非拘束性と拘束性の抑制が、MHC-Iの一致しないPBMCとILT-KK細胞をそれぞれ標的に使えば区別できることが示された。次にこの系を用いて種々のステージのHIV-1感染者を調べたところ、末梢CD4陽性細胞数が200/μl川以上の患者ではMHC-I拘束性、非拘束性の両活性とも認められたが、CD4数50/μl以下の患者では両者ともに減弱していた。興味深いことにAIDS発症への移行期にある患者(CD4数50〜200/μl)では、MHC-I非拘束性の抑制のみが減弱していた。AIDS期にはCTL活性が消失することが知られているが、本研究により、AC期にMHC-I拘束性CTL活性と非拘束性抑制活性が保たれている一方で、移行期において後者が先行して減弱する可能性が新たに示された。

研究成果

• [文献書誌] Kubo M.: "Abrogation of in vitro suppression of human immunodeficiency virus type 1(HIV-1)replication mediated by CD8+T lymphocytes of asymptomatic HIV-1 carriers by Staphylococcal Enterotoxin B and Phorbol Esters through induction of fumor necrosis factor alpha." J.Virol.71. 7560-7566 (1997)
• [文献書誌] Muszynski K.W: "Both the polycythemia-and Anemia-inducing strains of Friend spleen focus-forming virus induce constitutive activation of the Raf-1/Mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway." J.Virol.72. 919-925 (1998)
• [文献書誌] Arai.M.: "Human T cell leukemia virus type 1 Tax protein induces the expression of lymphocyte chemoattractant SDF-1/PBSF." Virology.241. 298-303 (1998)
• [文献書誌] Ohashi T.: "High SDF-1 expression in HIV-1 carriers does not correlate with CD8+T cell-mediated suppression of viral replication." Virology.244. 467-472 (1998)
• [文献書誌] Kato H.: "Oral Administration of Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 Induces Immune Unresponsiveness with Persistent Infection in Adult Rats." J.Virol.72. 7289-7293 (1998)
• [文献書誌] Ohashi T.: "Role of class I major histocompatibility complex-restricted and -unrestricted suppression of human immunodeficiency virus type 1(HIV-1)replication by CD8+T lymphocytes." J.Gen.Virol.80. 209-216 (1999)
• [文献書誌] Iwanaga Y.: "Human T-cell leukemia virus type 1 Tax protein abrogates interleukin2 dependence in a mouse T-cell line." J.Virol.73. 1271-1277 (1999)
• [文献書誌] Nakamura N.: "Human T-cell leukemia virus type 1 Tax protein induces the expression of STAT1 and STAT5 genes in T-cells." Oncogene. (in press).
• [文献書誌] Ohashi T.: "Constitutive activation of Stat-related DNA-binding proteins in erythroid cells by the Friend spleen focus-forming virus." Leukemia. 11. 251-254 (1997)
• [文献書誌] Kato H.: "Molecular cloning and functional expression of equine interleukin-1 receptor antagonist." Vet.Immunol.Immunopathol.56. 221-231 (1997)
• [文献書誌] Kubo M.: "Abrogation of in vitor suppression oh HIV-1 replication mediated by CD8+T lymphocytes of asymptomatic HIV-1 carriers by staphylococcal enterotoxin B and phorbol esters through induction of TNF-a." J.Virol.71. 7560-7566 (1997)
• [文献書誌] Muszynski K.W: "Both the polycythemia- and Anemia-inducing strains of Friend spleen focus-forming virus induce constitutive activation of the Raf-1/Mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway." J.Virol.72. 919-925 (1998)
• [文献書誌] M.Arai: "Human T cell leukemia virus type 1 Tax protein induces the expression of lymphocyte chemoattractant SDF-1/PBSF." Virology.(in-press). (1998)