HTLV-I遺伝子導入動物を用いたHTLV-I関連疾患の発症機構の解析

• 研究課題/領域番号: 09770221
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 山崎 英俊 鳥取大学, 医学部, 助手 (00283987)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 1998年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 1997年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: HTLV-I / トランスジェニック / 破骨細胞 / env-pX / env-pX transgenic rat / osteoclastogenesis / B lymphopoiesis / cytokine / arthritis / myocarditis

研究概要

我々の樹立したenv-pXトランスジェニックラットは、HTLV-I感染患者に見られる様々な疾患(関節炎、シェーグレン症候群類似の慢性唾液腺炎像など)を発症することからHTLV-I関連疾患の発症機序解明のための有用なモデル動物であると考えられる。以前よりHTLV-I感染患者はATLをはじめ様々な血液細胞系譜への影響が報告されており、ATL患者の多くに破骨細胞の活性化を伴う高カルシウム血症や顆粒球症あるいは単核球増多が認められている。そこでenv-pXラットの血液細胞系譜へのHTLV-Iの直接的影響と疾患による二次的な影響について検討した。
env-pXトランスジェニックラットで認められた様々な血液系の異常を二つに分類することができた。
HTLV-Iの直接的影響と考えられるもの
(1) env-pXラットのリンパ球に見られるCD80/86やICAM-Iの発現増強
(2) 未発症env-pXラットに見られる破骨細胞及び破骨細胞前駆細胞の増加
(3) 未発症env-pXラットに見られるB前駆細胞の増加
疾患による二次的影響
(1) 好中球数の増加と高ガンマグロブリン血症:関節炎を有するenv-pXラットには高率にリウマチ因子をはじめとする自己抗体の産生が認められた。
(2) 疾患発症に伴う顆粒球、マクロファージの増加:間接炎発症がCFU-MおよびCFU-GMの増加に影響する
以上からenv-pXラットの血液細胞系譜にみられた現象を、二つに分類することができる。破骨細胞およびT,B細胞に対する影響はenv-pX伝子による直接的な影響、顆粒球やマクロファージに対する影響は疾患発症による二次的なものと考えられた。また、発症以前より免疫担当細胞であるT細胞やB細胞が活性化されていることから、遺伝子導入による標的臓器の変化が発症に関与するばかりでなく、導入遺伝子による免疫細胞側の変化が疾患の発症の直接の引き金になりうると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] H.Yamazaki,et al.: "Tooth-specific expression conferred by the regulatory sequences of rat dentin sialoprotein 2 gene in transgenic mice." Biochem.Biophys.Res.Commun.(in press). (1999)
• [文献書誌] Y.Tanio,et al.: "CD9 molecule expressed on stromal cells is involved in osteoclastogenesis." Exp.Hematol.(in press). (1999)
• [文献書誌] S.I.Hayashi,et al.: "Commitment and differentiation to osteoclast lineage from stem cells." Biochem.Cell Biol.(in press). (1999)
• [文献書誌] H.Yamazaki,et al.: "Promotion of early osteoclastogenesis and B lymphopoiesis in the bone marrow of transgenic rats with the env-pX gene of human T-cell lymphotropic virus type I." Oncogene. 17・23. 2955-2960 (1998)
• [文献書誌] T.Kunisada,et al.: "Transgene expression of steel factor in the basal layer of epidermis promotes survival,proliferation,differentiation and migration of melanocyte precursors" Development. 125・15. 3871-3879 (1998)
• [文献書誌] A.Miyamoto,et al.: "Establishment and characterization of an immortal macrophage-like cell line inducible to differentiate to osteoclasts." Biochem.Biophys.Res.Commun.242・3. 703-709 (1998)
• [文献書誌] A.Miyamoto,et al.: "Establishment and characterization of pro-B cell lines from motheaten mutant mouse defective in SHP-1 protein tyrosine phosphatase." Immunol.letters. 63・2. 75-82 (1998)
• [文献書誌] 邊見弘明: "SCF トランスジェニックマウス" 血液・腫瘍科. 36. 338-345 (1998)
• [文献書誌] H Yamazaki.: "wide spectrum of collagen vascular and autoimmune diseases in transgenic rats carrying the env-pX gene of human T lymphocyte virus typeI." int. immunoi.,. 9.339-346 (1997)
• [文献書誌] H Yamazaki: "HTLV-I env-pX transgenic rats:prototype animal model for collagen vascular diseases." Reukemia..11.Sup.3.258-259 (1997)
• [文献書誌] H Shikishima: "HTLV-I pX transgenic rats:development of cytokine-produsing mammary carcinomas cell and establishment of the pX mammary carcinoma lines." Leukemia..11.Sup.3.70-72 (1997)
• [文献書誌] T Yoshiki: "Models of HTLV-I-induced diseases.Infectious transmission of HTLV-I in inbred rats and HTLV-I transgenic rats." Leukemia..11.Sup.3.245-246 (1997)
• [文献書誌] T Yamane: "Development of osteoclasts from embryonic stem cells through a pathway that is c-fms but not c-kit development.," Blood. 90.3516-3523 (1997)
• [文献書誌] S Hayashi: "Osteoclast precursors in bone marrow and peritoneal cavity." J cell physiol.170. 241-247 (1997)
• [文献書誌] A Miyamoto: "Establishment and characterization of an immortal macrophage-like cell line inducible to defferentiate to osteoclasts." Biochem Biophys Res Commun..242.703-709 (1998)