先天性ケトン体代謝、脂肪酸β酸化系異常症の分子病態解析

• 研究課題/領域番号: 09770540
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 深尾 敏幸 岐阜大学, 医学部・附属病院, 助手 (70260578)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 1998年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 1997年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: ケトン体代謝 / 脂肪酸β酸化 / チオラーゼ / CoAトランスフェラーゼ / 極長鎖アシル-CoA脱水素酵素 / 先天性代謝異常症 / 遺伝子変異 / ケトン体 / 先天代謝異常 / Coenzyme Aトランスフェラーゼ / アシル-CoA脱水素酵素 / ケトアシドーシス

研究概要

1)世界各地よりケトン体代謝異常症を疑われた患者細胞約10症例について酵素診断を行ったが新たな患者は本年度みつからなかった.2))SCOT欠損症の蛋白,遺伝子解析日本症例の解析がHum Mutat に掲載せれた.オランダ,英国症例につきRT-PCR法を用いて患者遺伝子変異を同定し,変異cDNAの発現実験を行い変異の性質を調べた(投稿準備中).SCOT遺伝子のクローニングは,本遺伝子が約150Kb以上の長さをもつことが判り,エクソン17を含んでいることを明らかにした(投稿準備中).これらの結果は第48回アメリカ人類遺伝学会にて口演に選ばれ発表した.また本遺伝子の転写調節領域についてルシフェラーゼベクターを用いて解析を進行中である.3)T2欠損症の解析 日本症例の遺伝子変異とその3次構造モデルでの特徴についての論文がHum Mutatに掲載された.オランダ,スペインの11症例,日本の2例について遺伝子変異特徴を解析した(投稿準備中).4)VLCAD欠損症の解析.3例のイスラエルの症例の遺伝子変異について,発現実験が難航していたが,これに成功し,遺伝子変異の特徴が明らかとなった(投稿準備中).また日本人軽症例についても遺伝子変異を同定し,残存活性をもつ変異であることが明らかになった(投稿単備中).

研究成果

• [文献書誌] A.C.Sewell: "Mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase (β-ketotlciolase) deficiency and pregrancy" J.Inher.Metab.Dis.21. 441-442 (1998)
• [文献書誌] X-Q.Song: "Succinyl-CoA : 3-ketoacid CoA transferase (SCOT) deficiency : two pathogenic nutations,VI33E and C456F,in Japanese siblings." Human Mutation. 12. 83-88 (1998)
• [文献書誌] T.Fukao: "Characterization of N93S,I312T,and A333P missonse mutations in two Japanese families with mitochondrial acetoacehyl-CoA thiolase deficiency" Human Mutation. 12. 245-254 (1998)
• [文献書誌] T.Fukao: "Ataxia-telangiectasia in the Japanese population : identification of R1917X,W2491R,R2909G,IVS33+2 T→A,and 7883del5,the latter two being relatively common mutations" Human Mutation. 12. 338-343 (1998)
• [文献書誌] H.Tashita: "Molecular Basis of Selective IgG2 deficiency : the nwtared membrane-bound form of γ2heavy chain caused complete IgG2 deficiency in two Japanese Siblings" J.Clin.Invest.101. 677-681 (1998)
• [文献書誌] Xiang-Qian Song: "Succinyl-CoA:3-ketoacid coenzyme A transferase(SCOT):development of an antibody to human SCOT and diagnostic use in hereditary SCOT defioency" Biochimica et Biophysica Acta. 1360. 151-156 (1997)
• [文献書誌] Toshiyuki Fukao: "Enzymes of ketone body utilization in human tissues:Protein and messenger RNA levels of succinyl-coenzyme A(CoA):3-ketoacid CoA transferase and mitochondrial and cytoselic acetoncetylic" Pediatric Research. 42(4). 498-502 (1997)
• [文献書誌] Toshiyuki Fukao: "Novel exonic mutation (5319G to A) resulting in two aberrantly Spliced transcripts of the ATM gene in a Japanese Patient with ataxia-telangiectasia" Human Mutation. Supple 1. 223-225 (1998)
• [文献書誌] Sewell AC: "Mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase (β-ketothidose)deficiency and pregnamy:A care report" Journal of Inherited Metabolic Disease. (in press).
• [文献書誌] Hideaki Tashita: "Molecular basis of Selective IgG2 deficiency,The mutated memobrune-bound form of γ2 heavy chain caused complete IgG2 deficiency in two Japanese" Journal of Clinical Investigation. (in press).