肝臓でのペルオキシゾーム増殖因子受容体(PPAR)の遺伝子発現とインスリン感受性

• 研究課題/領域番号: 09770796
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 内分泌・代謝学
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 井上 郁夫 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (60232526)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 1998年度: 500千円 (直接経費: 500千円); 1997年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: 核内受容体(PPAR) / 酸化ストレス / 内皮細胞 / 炎症 / 動脈硬化 / SOD / カタラーゼ / トログリタゾン / PPARα / PPARγ / 過酸化脂質濃度 / β酸化 / インスリン感受性 / CuZn-SOD

研究概要

核内受容体PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)のリガンド/促進因子が、多価不飽和脂肪酸を含む種々の脂肪酸、プロスタグランジンおよびフィブラート系薬剤の他、さらにチアゾリジン系薬剤であることが判明し、チアゾリジン系薬剤の血糖降下作用の強さが、その薬剤のPPARγへの結合の強さと関連があることや、フィブラート系薬剤によるPPARαの活性化がリポ蛋白リパーゼの発現を調節していることが報告された。さらに最近我々はPPARγのリガンドが活性酸素の消去作用、SOD様作用を有し、抗動脈硬化作用を持つことや(1)、PPARαの活性化剤もまた強力な活性酸素の消去作用を有するCuZn-SODやカタラーゼの産生を促し、PPARαがこれらのmRNAレベルを調節することをみいだし(2)、PPARαが糖・脂質代謝のみならず動脈硬化にも大きく関与することを示峻した(3)。最近では動脈硬化および炎症に関与する好中球(4)、マクロファージ、血管平滑筋細胞にもPPAR群が発現しTNF-α、iNOS、COX-2の産生抑制がPPAR群と関連することが報告され、ロイコトリエンB4もPPARαのリガンドであることが明らかとなり、抗炎症剤のNSAID(non-steroidal anti-inflammatory drug)もまた、PPARαおよびPPARγの促進作用のあることが報告されている。さらに、PPARγ促進は癌細胞のアポトーシスを促進し治療に応用できる可能性も示唆されている。以上よりPPAR群の遺伝子が糖・脂質代謝、高血圧、動脈硬化、炎症、アポトーシスに関連する遺伝子に大きく関与していることが明らかとなった。
最近、我々は血圧調節に大きく関与するヒト内皮細胞(4)においてもPPAR群が発現していることを見いだしている。内皮細胞は糖・脂質代謝、高血圧、動脈硬化、炎症、アポトーシスに関連する遺伝子の発現が多数証明され、特に酸化ストレスの防御の点からも注目され、最近我々は内皮細胞で発現しているPPAR群が酸化ストレスからの防御として重要な作用をもたらすことを示咳する実験結果を得ている。さらにこの点につき検討する予定である。
参考文献
(1) Inoue I,et al:Biochem Biophys Res Commum 235:113-116,1997
(2) Inoue I,et al:Life Science 63:135-144,1998
(3) Inoue I,et al:Biochem Biophys Res Commum 237:606-610,1997
(4) Inoue I,et al:Biochem Biophys Res Commum 246:370-374,1998

研究成果

• [文献書誌] 井上 郁夫: "Troglitazone has a scavenging effect on reactive oxygen species" Biochem Biophys Res Commun. 235. 113-116 (1997)
• [文献書誌] 井上 郁夫: "The peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) regulates the plasma thiobarbituric acid-reactive substance (TBARS) level." Biochem Biophys Res Commun. 237. 606-610 (1997)
• [文献書誌] 井上 郁夫: "Bezafibrate has an antioxidant effect (peroxisome proliferator-activated receptora is associated with cu ,Zn2+-superoxide dismutase in the liver." Life Science. 63. 135-144 (1998)
• [文献書誌] 井上 郁夫: "Expression of peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) in primary cultures of human vascular endothelial cells." Biochem Biophys Res Commun. 246. 370-374 (1998)
• [文献書誌] 粟田 卓也: "Association of CTLA-4 gene A-G polymorphism (IDDM12 locus) with acute-onset and insulin-depleted ODDM as well as autoimmune thyroid disease (Graves.disease and hashimotos thyroiditis) in the japanese population." Diabetes. 47. 128-129 (1998)
• [文献書誌] 粟田 卓也: "Evidence for association between the class I subset of the insulin gene minisatellite (IDDM2 locus) and IDDM in the japanese population." Diabetes. 46. 1637-1642 (1997)
• [文献書誌] 井上 郁夫: "Reduction of plasma postprandial hyperproinsulinemia by acarbose,not by sulfonylurea,in patients with newly diagnosed NIDDM." Diabetes Res Clin Pract. 36. 113-151 (1997)
• [文献書誌] 小山 岩雄: "Reduced alkaline phophatase activity in diabetic rat bone:a re-evaluation." Comparative Biochemi and Physiol Prat B. 121. 417-423 (1998)
• [文献書誌] Inoue I, et al: "Effect of troglitazone (CS-045)and bezafibrate on glucose tolerance, liver glycogin synthase activity and β-oxidation in fructase-fed rats." Metabolism. 44. 1626-1630 (1995)
• [文献書誌] Inoue I, et al: "Troglitazone has a scavenging effect on reactive oxygen species." Biochem Biophy Res Commum. 235. 113-116 (1997)
• [文献書誌] Inoue I, et al: "The peroxisome proliferator-activated receptorα(PPARα)regulates the plasma thiobar bituric acid-reactive substanc (TBARS)lerel." Biochem Biophy Res Commum. 257. 606-610 (1997)
• [文献書誌] Inoue I, et al: "Bezafibrute has an antc oxident effect (peroxisome proliferator-activated receptor α is associated with Cu^<C+>,Zn^<2+>-superoxide dismutase in the leve)." Life Science. (in press).