白血病細胞の新しいアポトーシス誘導因子の精製とその遺伝子クローニング及び臨床応用

• 研究課題/領域番号: 09770829
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 照井 康仁 自治医科大学, 医学部, 講師 (10285786)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 1998年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 1997年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: アポトーシス誘導因子 / 内皮細胞型IL-8 / 内皮細胞 / in vivo効果

研究概要

我々は、白血病株細胞の分化誘導時の培養上清中にアポトーシスを促進する活性が存在することを見出し、その活性物質が内皮細胞由来インターロイキン8(IL-8)であると同定した。また、組み換え型内皮細胞由来IL-8は各種白血病細胞株(K562,HL-60,Jurkat,THP-1,U937,KG-1など)に対してアポトーシス誘導活性を示した(Terui,Y.,Hatake,K.et al,Bioqhem.Biophys.Res.Commun.243:407-411,1998.)。
さらに、内皮細胞型IL-8の生体内での生物学的意義を追究した。正常臍帯内皮細胞を用いた研究では、IL-1やTNFによる刺激および白血病細胞と内皮細胞との相互作用で、内皮細胞は内皮細胞型IL-8を放山し、そのIL-8は白血病細胞に対してアポトーシス誘導効果を示すことがわかった。このことから、内皮細胞には腫瘍組織への血管増生といった機能とは逆に内皮細胞型IL-8の放出によって抗腫瘍効果を有することを新しく意義づけた。また、Balb/cヌードマウスの腹腔内および皮下の白血病細胞に対する内皮細胞型IL-8のin vivoにおける抗腫瘍効果について検討した。内皮細胞型IL-8投与群ではTNF投与群とほぼ同程度に腹腔内および皮下の白血病細胞の増殖抑制がみられ、それは腫瘍細胞へのアポトーシス誘導効果によるものであった。一方、生食投与群、単球型IL-8投与群ではアポトーシス誘導効果および腫瘍の抑制効果が認められなかった。(Terui,Y.,Hatake,K.et al,Blood 92:2872-2880,1998)。
現在、内皮細胞型IL-8結合夕ンパク質の遺伝子クローニングおよびその作用機序の解析、新しい白血病治療の開発などが進行中である。

研究成果

• [文献書誌] Hatake,K.,Tomizuka,H.,Ikeda,M.,Terui,Y.,Miura,Y.: "Apoptosis-gene expression in hematopoietic system:Normal and pathological conditions." Int.J.Mol.Med. 1. 121-129 (1998)
• [文献書誌] Terui,Y.,Furukawa,Y.,Hatake,K.,Miura,Y.,et al.: "Bcl-x is a regulatory factor of apoptosis and differentiation in megakaryocytic lineage cells." Exp.Hematol. 26. 236-244 (1998)
• [文献書誌] Terui,Y.,Ikeda,M.,Tomizuka,H.,Hatake,K.,et al.: "Identification of a novel apoptosis-inducing factor derived from leukemic cells:Endothelial interleukin-8,but not monocyte-derived,induces apoptosis in leukemic.cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.243. 407-411 (1998)
• [文献書誌] Terui,Y.,Ikeda,M.,Tomizuka,H.,Ozawa,K., Haneda,K.,et al.: "Activated endothelial cells induce apotosis in leukemic cells by endothelial interleukin-8." Blood. 92. 2872-2880 (1998)
• [文献書誌] Ohtsuki,T., Terui,Y., et al.: "Expression of Src-like adapter protein mRNA is induced by all-trans retinoic acid." Biochem.Biophys.Res.Commun.230. 81-84 (1997)
• [文献書誌] Iwase,S., Terui,Y., et al.: "Modulation of E2F activity is linked to interferon-induced growth suppression of hematopoietic cells." J.Biol.Chem.272. 12406-12414 (1997)
• [文献書誌] Kikuchi,J., Terui,Y et al.: "Polyploidization and functional maturation are two distinct processes during megakaocytic differentiation : involvement of cyclin-dependent kinase inhibitor p21 in polyploidization." Blood.89. 3980-3990 (1997)
• [文献書誌] Hatake,K., Terui,Y., et al.: "Apoptosis-gene expression in hematopoietic system : Normal and pathological conditions." Int.J.Mol.Med.1. 121-129 (1998)
• [文献書誌] Terui,Y., Hatake,K., et al.: "Bcl-x is a regulatory factor of apoptosis and differentiation in megakaryocytic lineage cells." Exp.Hematol.(in press). (1998)
• [文献書誌] Terui,Y., Hatake,k., et al.: "Identification of a novel apoptosis-inducing factor derived from leukemic cells. Endothelial interleukin-8,but not monocyte-derived,induces apoptosis in leukemic cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.(in press). (1998)