細菌内毒素マーカーKDO及びその類縁体のキヌレニン分解酵素を利用した合成

• 研究課題/領域番号: 09771921
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 梶本 哲也 昭和大学, 薬学部, 助教授 (80185777)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 1998年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 1997年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: キヌレニン分解酵素 / キヌレニン / アントラニル酸 / アラニンβ-アニオン / γ-ヒドロキシ-α-L-アミノ酸 / トランスアミラーゼ / 内毒素 / KDO / トランスアルドール反応 / Pseudomonas fluorescens / フルフラール / L-アミノ酸オキシダーゼ / γ-ヒドロキシ-α-ケト酸

研究概要

キヌレニン分解酵素は本来,トリプトファンの代謝中間体であるキヌレニンをアントラニル酸とアラニンに分解する働きを有する加水分解酵素である。申請者らは,本酵素反応の遷移状態において,合成化学的に調製困難なアラニンのβ-アニオンが生成し,種々の芳香族アルデヒドやプロパギルアルデヒドと反応して縮合生成物を与えることを見出した。さらに,得られたγ-ヒドロキシ-α-L-アミノ酸をラクトン体へと誘導してそのNOE測定を行い,γ-位の水酸基はR-配置を有することを明らかにした。次に,フルフラールなど5員環ヘテロ芳香族アルデヒドを本酵素反応の基質とした時に得られた炭素数8のγ-ヒドロキシ-α-アミノ酸をトランスアミラーゼの触媒する反応を利用してアミノ基をカルボニル基に変換した。得られたα-ケト酸は,細菌の内毒素(エンドトキシン)の非還元末端に存在する酸性糖3-deoxy-D-manno-2-octulosonic acid(KDO)が持っている「カルボキシル基→カルボニル基→メチレン→R-配置水酸基→炭素数4の側鎖」というγ-ヒドロキシ-α-ケト酸骨格の構築を達成した。さらに,この基本骨格の内,ヘテロ芳香族五員環(フラン)で代用されている炭素数4の側鎖を一重項酸素酸化とそれに続くNaBH_4還元を行い,側鎖炭素をカルビノール基に変換した生成物を得た。現在,最終生成物の構造を立体化学を含め検討している。

研究成果

• [文献書誌] M.Kaneko,O.Kanie,T.Kajimoto,C.-H.Wong: "Toward a Transition State Analog Inhibitor of N-Acetyl-glucosaminyl Transferase V" Bioorg.Med.Chem.Lett.7. 2809-2812 (1997)
• [文献書誌] T.Miura,N.Masuo,Y.Fusamae,T.Kajimoto,Y.Ida: "Kynureninase in Organic Synthesis: Preparation of γ-Hydroxy-α-L-Amino Acid" Synlett. 631-633 (1998)
• [文献書誌] T.Miura,M.Fujii,K.Shingu,I.Koshimizu,J.Naganoma,T.Kajimoto,Y.Ida: "Application of L-Threonine Aldolase Catalyzed Reaction for the Preparation of Peptidic Mimetic of RNA" Tetrahedron Lett.39. 7313-7316 (1998)
• [文献書誌] T.Miura,T.Kajimoto,M.Jimbo,K.Yamagishi,J.Inokuchi,C.-H.Wong: "Synthesis and Evaluation of Morpholino- and Pyrrolidino-sphingolipid as Inhibitors of Glycosylceramide Synthase" Bioorg.Med.Chem.6. 1481-1489 (1998)
• [文献書誌] H.Yuasa,H.Hashimoto,Y.Abe,T.Kajimoto,C.-H.Wong: "Studies on the Unusual Stability of cis-2,5-Diethoxy-2,5-bis(hydroxymethyl)-1,4-dioxane" Tetrahedron. 55. 2193-2204 (1999)
• [文献書誌] C.Guo,C.-H.Wong,T.Kajimoto,T.Miura,Y.Ida,L.R.Juneja,M.-J.Kim,H.Masuda,T.Muramatsu,T.Suzuki,Y.Suzuki: "Synthesis of Sialylphosphatidyl Ethanolamine Derivatives Bind to Human Influenza Viruses and Inhibit the Viral Infection." Glycoconj.J.in press. (1999)
• [文献書誌] T.Miura,M.Aonuma,T.Kajimoto et al.: "Design and Synthesis of b-Series Ganglioside Mimetics" Synlett.No.6. 650-652 (1997)
• [文献書誌] R.Wang, D.H.Steensma, T.Kajimoto et al.: "A Search for Pyrophosphate Mimetics for the Development of Substrates and Inhibitors of Glycosyltransferases" Bioorg.Med.Chem.Vol.5. 661-672 (1997)
• [文献書誌] M.Koketsu, T.Nitoda, T.Kajimoto et al.: "Synthesis of Novel Sialic Acid Derivative (Sialylphospholipid) as an Antirotaviral Agent" J.Med.Chem.Vol.40. 3332-3335 (1997)
• [文献書誌] T.Ikeda, T.Kajimoto, H.Kondo, C.-H.Wong: "Design and Synthesis of an α-Mannosyl Terpenoid as Selective Inhibitor of P-Selectin" Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.7. 2485-2490 (1997)
• [文献書誌] M.Kaeko, O.Kanie, T.Kajimoto, C.-H.Wong: "Toward a Transition State Analog Inhibitor of N-Acetylglucosaminyl Transferase V" Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.7. 2809-2812 (1997)
• [文献書誌] T.Ikeda, T.Kajimoto, J.Kinjo et al.: "Chemical Transglycosylation of Functional Bioactive Glyco-linkages" Tetrahedron Lett.(in press). (1998)