| 研究概要 |
以前より海洋生物由来の生理活性を示すアシジアサイクラマイド(ASCI)及び、その誘導体であるパテラマイド(PATE)A,B,Cのコンフォメーション解析と構造活性相関に関する研究を進めている。その一環として、ASCIの分子内2回対称性とその立体構造及び活性との相関を調べることを目的とし、ASCIの一方のIle残基を他のアミノ酸((1)Gly,(2)Leu,(3)Phe)に置換した誘導体を合成し、これらのコンフォメーション解析を行った。その結果(2)は結晶中、溶液中共にASCI,PATE-A同様C2対称コンフォメーションを、(1)(3)は溶液中ではPATE-B,C同様ねじれた非対称のコンフォメーションをとることがわかった。これらのことより、分子内2回対称がある域値をこえると非対称な立体構造を取るということが確認できた。又これら3つの誘導体についてL1210マウス白血病培養細胞に対する細胞増殖50%阻害濃度(=IC_<50>(μg/ml))を調べた結果、ASCI:36.8,(1):>100,(2):60.2,(3):28.3であった。このことから(2)はASCIより活性が弱く、(3)はASCIよりも強い活性を示すのに対し、(3)と同じコンフォメーションをとる(1)はほとんど活性が見られなかった。以上の結果から、活性と立体構造との間には相関性がみられず活性発現には分子内2回対称が必ずしも必要ではないということがわかった。また活性発現とその強度は側鎖の影響に依存するのではないかということが示唆された。そこで今後はIle残基を、より大きな疎水性基及び芳香環をもつ誘導体を合成し同様の研究を行い、活性には側鎖の大きさのみが関与しているのか、それとも芳香環による相互作用により活性が上昇しているのかつきとめる必要がある。更にX線結晶解析とNMRから得られたコンフォメーションと、分子動力学計算により得られるコンフォメーションを合わせ考え生理活性コンフォメーションを探索すると共に更に詳細な構造活性相関についても議論する。
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