| 研究課題/領域番号 |
09772050
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| 研究種目 |
奨励研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
川上 純一 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (50272539)
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| 研究期間 (年度) |
1997 – 1998
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| 研究課題ステータス |
完了 (1998年度)
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| 配分額 *注記 |
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
1998年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
1997年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
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| キーワード | ニューキノロン系抗菌剤 / 非ステロイド性抗炎症剤 / 薬物間相互作用 / 副作用 / GABA_A受容体 / けいれん / アフリカツメガエル卵母細胞 / mRNA / GABAA受容体 / 痙攣 |
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| 研究概要 |
ニューキノロン剤と非ステロイド性抗炎症剤との併用による中枢性痙攣の発現機序として、ニューキノロン剤によるGABAA受容体結合の阻害と非ステロイド性抗炎症剤によるその増強が報告されていが、その増強機構は明確化されていない,ノフルロキサシン(NFLX)とフェルビナク(FLB)の複合化合物(Hybrid-1)を用いた検討から、GABAA受容体におけるGABA結合部位のアニオン-サイトとカチオン-サイトに両薬物が結合し、両薬物間は母核のπ-πスタッキングによって安定な立体構造をとり得る可能性が示唆されている.本研究では、アフリカツメガエル卵母細胞外来遺伝情報発現系を用いて、カニクイザルの脳組織より単離したmRNAより受容体を発現させて、GABA誘発電流応答に対するHybrid-1、NFLX、FLBおよびGABAA受容体遮断薬であるビククリン(BCL)の作用を測定した.GABA応答に対して、NFLXは抑制作用を示したが、FLBは変化を与えなかった.、NFLXの抑制作用はFLBの共存により顕著に増強された.更に口ybrid-1はBCLやそのNFLXとFLBの等モル混合物よりも強力な濃度依存性のGABA応答抑制作用を有していた.これら薬物によるGABA応答抑制は競合阻害型で可逆的な抑制効果であった.GABA応答に対するHybrid-1の相対的な作用は卵母細胞の固定電位に依存せず、またHybrid-1は本実験条件におけるクロライド-イオンの平衡電位と一致するGABA応答の逆転電位を変化させなかった.以上の知見から、霊長類由来のGABA_A受容体に対しても両薬物によるGABA応答抑制が小動物由来の実験材料の場合と同様に観察されること、そして両薬剤によるGABA応答抑制にはGABAA受容体のGABA結合部位近傍における両薬物の分子間相互作用が密接に関与していることが分かった.
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