アミロイド蛋白脳内沈着におよぼすプレセニリンの作用

• 研究課題/領域番号: 09835024
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 老化(加齢)
• 研究機関: 大阪市立大学 (1998); (財)東京都精神医学総合研究所 (1997)
• 研究代表者: 森 啓 大阪市立大学, 医学部, 教授 (10159189)
• 研究分担者: 佐原 成彦 大阪市立大学, 医学部, 助手 (40261185) ; 宇佐美 美穂子 (財)東京都精神医学総合研究所, 技術部, 研究員 (10261182)
• 研究期間 (年度): 1997 – 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 1998年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 1997年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / プレセニリン1 / 突然変異 / 老人斑 / アミロイド / プレセニリン-1 / 家族性アルツハイマー病 / アミロイド蛋白

研究概要

アルツハイマー病における老人斑は単に特異的神経病変というだけでなく、原因遺伝子の1つであるアミロイド前駆体蛋白(APP)の内部シークエンスであるアミロイド蛋白が構成成分であるということで重要である。さらに、最近他のアルツハイマー病原因遺伝子であるプレセニリン1との関係でも大きな関心を呼んでいる。本研究はこれらの背景のもとでアミロイド蛋白の脳内沈着におよぼす因子のなかでも最重要であると考えられるプレセニリン1の作用について解析をすすめたものであり、ヒト脳組織を中心に検討を加えた点でその特色がある。
老人斑は2つの蛋白成分(Aβ1-42/43とAβ1-40)から構成されているが家族性アルツハイマー病脳では遺伝変異のない孤発性アルツハイマー病に比べてAβ1-42/43成分の高い沈着が定量的な見地から証明された。また、もう1つの成分であるAβ1-40についてもAβ1-42/43ほどではないが、統計的には有意に高い値をしめしたことから、脳内沈着性アミロイド蛋白へのプレセニリン1の突然変異効果は、可溶性アミロイド蛋白とは異なり、2つのアミロイド成分に及ぶことが示唆された。プレセニリン1の(1)ノックアウトマウスが単なるアミロイド蛋白だけでなく、体軸形成における発生異常をしめすこと、また(2)プレセニリン1の細胞質側ループドメインと結合するのが、予想されるAPP蛋白だけでなく、βカテニンやGSK3βがあることは、プレセニリン1が多作用を担なっている高機能蛋白であることを示唆している。これらの根拠からプレセニリン1が疾患脳内では2つのアミロイド成分沈着に影響することは十分考えられる。これらの分子機構については今後の大きな課題であり、トランスジェニックマウスなどによるモデル動物を用いた解析を考えている。

研究成果

• [文献書誌] Zhang,J.,Kang,D.E.,Xia,W.Okochi,M.,Mori,H.,Selkoe,DJ.,& Koo,EH.: "Subcellular distribution and turnover of presenilins in transfected cells" J.Biol.Chem.273. 12436-12442 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tamaoka A,Fraser PE,Ishii K,Sahara N,Ozawa K,Ikeda K,Saunders AM,Komatsuzaki Y,Sherrington R,Levesque G,Yu G,Rogaeva E,Shoji S,NeeL.E.,Pollen DA,Hendriks L,Martini JJ,Van Broeckhorenh C,Roses AD,Farrerj LA,St.George-Hyslop PH,and Mori H.: "Amyloid-β-protein isoforms in brain of subjects with PS1-linked,βAPP-linked and sporadic Alzheimer's disease" Mol.Brain Res.56. 178-185 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Lippa CF,NeeLE,Mori H,and George-Hyslop P: "Aβ-42 deposition precedes other changes in PS-1 Alzheimer's disease" The Lancet. 352. 1117-1118 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Arai T,Ikeda K,Akiyama H,Haga C,Usami M,Sahara N,Iritani S,and Mori H.: "A high incidence of apolipoprotein Ee4 allele in middle-aged non-demented subjects with cerebral amyloid β protein deposits" Acta Neuropathol.97. 82-84 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Arawaka S,Usami M,Sahara N,Schellenberg GD,Lee G,& Mori H.: "The tau mutation (val337met) disrupts cytoskeletal networks of microtubules (in press)" Neuro Report. (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Zhang, J., Kang, D.E., Xia, W., Okochi, M., Mori, H., Selkoe, D.J., & Koo, E.H.: "Subcellular distribution and turnover of presenilins in transfected cells." J.Biol.Chem.273. 12436-12442 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tamaoka, A., Fraser, P.E., Ishii, K., Sahara, N., Ozawa, K., Ikeda, K., Saurders, A.M., Komatsuzaki, Y., Sherrington, R., Levesque, G., Yu, G., Rogaeva, E., Shoji, S., Nee. L.E., Pollen, D.A., Handriks, L., Martini, J.J., Van Broeckhovenh, C., Roses, A.D., Farrerj, L.A., St.George-Hyslop, P.H., and Mori, H.: "Amyloid-beta-protien isoforms in brain of subjects with PS1-linked, betaAPP-linked and sporadic Alzheimer's disease" Mol.Brain Res. 56. 178-185 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Lippa, C.F., Nee, L.E., Mori, H., and George-Hyslop, P.: "Abeta-42 deposition precedes other changes in PS-1 Alzheimer's disease" The Lancet. 352. 1117-1118 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Arai, T., Ikeda, K., Akiyama, H., Haga, C., Usami, M., Sahara, N., Iritani, S., and Mori, H.: "A high incidence of a polipoprotein Ee4 allele in middle aged non-demented subjects with cerebral amyloid beta protein deposits" Acta Neuropathol.97. 82-84 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Arawaka, S., Usami, M., Sahara, N., Schellenberg, G.D., Lee, G., & Mori, H.: "The tau mutation (val 337 met) disrupts cytoskeletal networks of microtubules" Neuro Report. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Zhang J,Kang DE,Xia W,Okochi M,Mori H,Selkoe DJ,& Koo EH: "Subcellular distribution and turnover of presenilins in transfected cells" J.Biol.Chem.273. 12436-12442 (1998)
• [文献書誌] Tamaoka A,Fraser PE,Ishii K,Sahara N,Ozawa K,Ikeda K,Saunders AM,Komatsuzaki Y,Sherrington R,Levesque G,Yu G,Rogaeva E,Shoji S,Nee LE,Pollen DA,Hendriks L,Martini JJ,Van Brocckhoveah C,Roses AD,Farrerj LA,St.George-Hyslop PH,and Mori H: "Amyloid-β-protein isoforms in brain of subjects with PS1-linked,BAPP-linked and sporadic Alzheimer's disease" Mol.Brain Res.56. 178-185 (1998)
• [文献書誌] Lippa CF,Nee LE,Mori H,& George-Hyslop P: "Aβ-42 deposition precedes other changes in PS-1 Alzheimer's disease" The Lancet. 352. 1117-1118 (1998)
• [文献書誌] Arai T,Ikeda K,Akiyama H,Haga C,Usami M,Sahara N,Iritani S and Mori H: "A high incidence of apolipoprotein Ee4 allele in middle-aged non-demented subjects with cerebral amyloid β protein deposits" Acta Neuropathol.97. 82-84 (1999)
• [文献書誌] Arawaka S,Usami M,Sahara N,Schellenberg GD,Lee G,& Mori H.: "The tau mutation(val 337 met)disrupts cytoskeletal networks of microtubules" Neuro Report. in press. (1999)
• [文献書誌] ISHii,K.,Tamaoka,A.,Mizusawa,H.et al.: "Aβ1-40 but not Aβ1-42 levels in cortex correlate with apolipoprotein E e4 allele dosage in sporadic Alzheimer's disease" Brain Res.748. 250-252 (1997)
• [文献書誌] Ishii,K.,li,K.,Hasegawa,T.et al.: "Increased Aβ42(43)-plaque deposition in early-onset familial Alzheimer's disease brains with the deletion of exon 9 and the missense point mutation(H163R)in the PS-1 gene" Neurosci.Lett.228. 17-20 (1997)
• [文献書誌] Sawamura,N., Tamaoka, A.,Shoji,S.-l.et al.: "Characterization of amyloid β protein species in cerebral amyloid angiopathy of a cynomolgous monkey by immunocytochemistry and enzyme-linked immunosorbent assay" Brain Res. 764. 225-229 (1997)
• [文献書誌] Okochi,M.,Ishii,K.,Usami,M.et al.: "Proteolytic processing of presenilin-1(PS-1)is not associated with Alzheimer's disease with or without PS-1 mutations" FEBS Lett.418. 162-166 (1997)
• [文献書誌] Yamamoto,A., Takagi,H.,Kitamura,D.et al.: "Deficiency in Protein L-isoaspartyl Methyltransferase Results in a Fatal Progressive Epilepsy" J.Neurosci.(in press). (1997)
• [文献書誌] Tamaoka,A.,Fraser,P.E.,Ishii,K.et al.: "Amyloid-β-protein isoforms in brain of subjects with PS1-linked,βAPP-linked and sporadic Alzheimer's disease" Mol.Brain Res.(in press). (1998)