TICAM1依存性クロスプレゼンテーションに関わる新規分子の探索と解析

• 研究課題/領域番号: 09J01843
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 東 正大 北海道大学, 大学院・生命科学院, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2010年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2009年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
• キーワード: TICAM-1/TRIF / IPS-1 / Cross-priming / CTL / TLR3 / Cross-presentation / IRF / TICAM-1 / TRIF

研究概要

これまでの研究から、二重鎖RNAによるToll-like receptor 3(TLR3)を介した樹状細胞への刺激が、Thl応答を強く誘導し、細胞障害性T細胞(CTL)の誘導に重要なクロスプレゼンテーション(XP)を促進する事が明らかとなっている。しかし、TLR3シグナルによるXP制御機構の分子基盤については明らかとなっておらず、本研究ではTLR3によるXP制御機構の解析を行うこととした。
二重鎖RNAの合成アナログ、polyI:CはTLR3/TICAM-1経路(エンドソーム)、MDA5/IPS-1経路(細胞質)を介してシグナルを伝達する。また、polyI:CによるCTL誘導にはCD8+DCが重要であることが知られている。本研究では、CD8+DCによるCTL誘導にはTICAM-1が必須であり、IPS-1は機能しないことを明らかとした。さらに、CTL感受性の腫瘍であるEG7を移植したマウスモデルでは、polyI:Cを投与すると主にTICAM-1経路を介してCTLを活性化し、腫瘍の増殖を抑制することが明らかとなった。
次に、TICAM-1経路によって誘導されるXPに必須の分子を探索したところ、p47 GTPaseファミリーの発現がTICAM-1依存的に上昇することが明らかとなった。さらに、p47 GTPaseファミリーの一つをノックダウンするとXPが現弱することも示した。
本研究はpolyl:CによるCTL誘導機構について個体レベル、分子レベルで解析を行い、CD8+DCにおけるTICAM-1の重要性、およびXP制御機構の一端を明らかとすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Cross-priming for antitumor CTL induced by soluble Ag+polyI:C depends on the TICAM-1 pathway in mouse CD11c+/CD8α+dendritic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Azuma M, et al
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural killer cell activation secondary to innate pattern sensing (2011)
  • 著者名/発表者名: Seya T, Kasamatsu J, Azuma M, et al
  • 雑誌名: J Innate Immune 巻: 3 号: 3 ページ: 264-273
  • DOI: 10.1159/000326891
  • 査読あり
• [雑誌論文] The peptide sequence of diacyl lipopeptides determines dendritic cell TLR2-mediated NK activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Azuma. M, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: Vol.5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a polyI : C-inducible membrane protein that participates in dendritic cell-mediated natural killer cell activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Ebihara. T, Azuma. M, et al. Equally contributor
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: Vol.207 ページ: 2675-2687
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLRシグナルによるクロスプレゼンテーション制御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東正大, ほか
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 54巻5号 ページ: 527-534
• [学会発表] PolyI:C-induced cross-priming and antitumor CTL depends on the TICAM-1 pathway in mouse Ag-presenting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 東正大
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] PolyI:C-induced cross-priming and antitumor CTL depends on the TICAM-1 pathway in mouse Ag-presenting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 東正大
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Identification of INAM, a polyI : C-inducible membrane protein, that participates in dendritic cell-mediated natural killer cell activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Azuma
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2010-08-23
• [学会発表] 骨髄由来樹状細胞におけるTLR3/TICAM-1経路を介したクロスプレゼンテーションの制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 東正大
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2009-12-04