アスベスト誘発発癌機構の解明とその予防

• 研究課題/領域番号: 09J02479
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 永井 裕崇 京都大学, 生命科学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2009 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 2011年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2010年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2009年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
• キーワード: カーボンナノチューブ / アスベスト / 悪性中皮腫 / 環境発がん / 慢性炎症 / がん予防 / 多層カーボンナノチューブ / 中皮腫 / 発癌予防 / 鉄発がん / DNA傷害 / 発がん予防

研究概要

多層カーボンナノチューブ(以下、NT)はアスベスト繊維と類似の物理化学的性質を持っため、中皮腫を引き起こす可能性について社会的懸念がある。今回、NTの毒性・発がん性を決める因子を評価するため、5種類のNTと3種類のアスベストを用いて中皮細胞に投与したところ、アスベストは細胞に効率良く取り込まれたが、NTは殆ど取り込まれなかった。NTによる中皮細胞毒性は直径と逆相関であり、さらに透過型電子顕微鏡を用いて観察すると細いNT(~50nm)の方が太いNT(~150nm)よりも中皮細胞の細胞膜や核を貫通し易い事が明らかとなった。一方、アスベストの直径はどのNTよりも大きかったが、膜構造に囲まれた状態で細胞内に存在していた。NTは膜構造に囲まれておらず、NTとアスベストは異なる機構で細胞に入る事が示唆された。NTをラットの腹腔内に投与すると、細いNTは太いNTと比べて、強い炎症を惹起し、中皮腫発生も早く、高率であった。NTをマクロファージに投与し、毒性やサイトカイン産生能を調べたが、直径の異なるNT間に差異は認められなかった。従って、炎症惹起性や発がん性について、中皮細胞傷害性が強く関与している事が示唆された。直径が小さく、かつ凝集塊をつくるようなNTは細胞に入らず、発がん性も最も低かったことから、中皮細胞傷害には直径が小さい事と剛性・直線性が高いことが重要であることと考えられた。以上の知見は、繊維状物質の発がん機構解明に寄与することが大きいだけでなく、社会的意義の高いものであると考えている。また、アスベストの発がん予防についても一定の成果を得られており、現在論文投稿準備中である。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

アスベスト繊維だけでなく、多層カーボンナノチューブなどの繊維状物質全般の発がん機構の一端を明らかにする事が出来、さらに繊維ごとの差を明確化することによって安全なナノ物質を作るための指針を提案することが出来たため。

今後の研究の推進方策

アスベスト繊維誘発発がんモデルを用いたがん予防実験の結果を論文として報告する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Diameter and rigidity of multiwalled carbon nanotubes are critical factors in mesothelial injury and carcinogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagai H., Okazaki Y., Chew SH., Misawa N., Yamashita Y., Akatsuka S., Ishihara T., Yamashita K., Yoshikawa Y., Yasui H., Jiang L., Ohara H., Takahashi T., Ichihara G., Kostarelos K., Miyata Y., Shinohara H., Toyokuni S.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences USA 巻: 108 号: 49
  • DOI: 10.1073/pnas.1110013108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asbestos surface provides a niche for oxidative modification (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagai, H., Ishihara, T., Lee, W.H., Ohara, H., Okazaki, Y., Okawa, K., Toyokuni, S
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 102 号: 12 ページ: 2118-2125
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02087.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stage-specific roles of fibulin-5 during oxidative stress-induced renal carcinogenesis in rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohara H, Akatsuka S, Nagai H, Liu YT, Jiang L, Okazaki Y, Yamashita Y, Nakamura T, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Free Radical Research 巻: 45 ページ: 211-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biopersistent fiber-induced inflammation and carcinogenesis : lessons learned from asbestos toward safety of fibrous nanomaterials. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Toyokuni S
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 巻: 502 ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homozygous deletion of CDKN2A/2B is a hallmark of iron-induced high-grade rat mesothelioma (2010)
  • 著者名/発表者名: Qian H, Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, Nagai H, Okazaki Y, Takahashi T, Toyokuni S
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 90 ページ: 360-373
  • 査読あり
• [学会発表] Diameter and rigidity of multi-walled carbon nanotubes are critical factors in mesothelial injury and carcinogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagai H., Okazaki Y., Chew SH., Misawa N., Yamashita Y., Akatsuka S., Ishihara T., Yamashita K., Yoshikawa Y., Yasui H., Jiang L., Ohara H., Takahashi T., Ichihara G., Kostarelos K., Miyata Y., Shinohara H., Toyokuni S.
  • 学会等名: ASCB annual meeting 2011
  • 発表場所: デンバー(コロラド、USA)
  • 年月日: 2011-12-04
• [学会発表] Diameter in Nano-Dimension of Multi-Walled Carbon Nanotubes and Nanofibers is a Critical Factor in Mesothelial Injury (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Misawa N, Yamashita Y, Tanaka M, Ishihara T, Yasui H, Yoshikawa Y, Tanaka Y, Ichihara G, Miyata Y, Shinohara H, Toyokuni H.
  • 学会等名: The 39^<th> Fullerenes-Nanotubes General Symposium
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2010-09-05
• [学会発表] Diameter in nano-dimension of multi-walled carbon nanotubes and nanofibers is a critical factor in mesothelial injury and subsequent inflammation (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Misawa N, Yamashita Y, Tanaka M, Ishihara T, Yasui H, Yoshikawa Y, Tanaka Y, Ichihara G, Miyata Y, Shinohara H, Toyokuni H
  • 学会等名: The 10^<th> International Conference of the International Mesothelioma Interest Group 2010
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] Cellular responses against fibrous particles (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Misawa N, Yamashita Y, Tanaka Y, Ishihara T, Tanaka M, Toyokuni S.
  • 学会等名: 第26回臨床フリーラジカル会議
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル 滋賀県
• [学会発表] Asbestos fibers are phagocytosed by non phagocytic mesothelial cells by active signaling pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Jiang L, Ohara H, Okawa K, Toyokuni S
  • 学会等名: The 98th Annual Meeting of the Japanese Society of Pathology
  • 発表場所: Kyoto Int.conference Center, Kyoto
• [学会発表] Asbestos fibers adsorb specific kinds of proteins on their surface (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Yamashita Y, Toyokuni S.
  • 学会等名: 4th International Conference on Oxidative/Nitrosative Stress and Diseases
  • 発表場所: The New York Academy of Sciences, New York, OSA