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慢性骨髄増殖性疾患の分子機構および白血病急性転化機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号 09J10490
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 血液内科学
研究機関宮崎大学

研究代表者

幣 光太郎  宮崎大学, 医学部, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2009 – 2011
研究課題ステータス 完了 (2011年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2011年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2010年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2009年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワード骨髄増殖性腫瘍 / 原発性骨髄線維症 / JAK2 / 慢性骨髄増殖性疾患
研究概要

ヒトPMFは,発症早期の著明な骨髄線維化,多臓器での髄外造血と巨脾,体重減少と貧血などを呈し,死亡率が高い.真性多血症(PV),本態性血小板増多症(ET)は類縁疾患であるが,前述のような特徴は認めず予後もよい.つまりJAK2-V617Fという同一の遺伝子変異を持つにもかかわらず,PMFとPV,ETの間には病態に明らかな差異がある.
我々は作成したモデルマウスにヒトPMFとPV,ETとの間で観察される病態の差異が再現されていることに着目し,モデルマウスの病態差異の分子機構を解析した.野生型マウス,PMFの病態を呈するTGマウス,PV,ETの病態を呈するTGマウスの3群の造血幹細胞の遺伝子発現をアレイによって比較し、PMF病態を呈するマウスに特異的に変動している遺伝子群を抽出した.抽出された複数の転写因子についてin vitro,in vivoの機能解析を行い病態との関わりを検討した。
PMFに対する新規治療法として現時点で最も有望であるJAK2阻害剤について、その前臨床研究を行った.R723およびNS-018はin vitroでJAK2に対して強力で選択性の高い抑制効果を示す新規JAK2阻害剤である.ヒトPMF類似の病態を呈するTGを用いてその治療効果と作用メカニズムを検討した.R723およびNS-018はJAK2-V617F変異に起因するマウスPMFの血球増多,髄外造血といった病態を改善し,ヒトPMFに対するJAK2阻害剤として期待される薬剤であることを示した。
骨髄増殖性疾患を始めとする骨髄系腫瘍で広く変異が認められるTET2遺伝子について、マウスを用いin vivoの機能を明らかにした。

報告書

(3件)
  • 2011 実績報告書
  • 2010 実績報告書
  • 2009 実績報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて 2012 2011 2010 2009

すべて 雑誌論文 (13件) (うち査読あり 10件) 学会発表 (19件)

  • [雑誌論文] TET2 is essential for survival and hematopoietic stem cell homeostasis2012

    • 著者名/発表者名
      幣光太郎
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: (印刷中) 号: 10 ページ: 2216-2223

    • DOI

      10.1038/leu.2012.94

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Elevated HIF-1α expression of acute myelogenous leukemia stem cells in the endosteal hypoxic zone may be a cause of minimal residual disease in bone marrow after chemotherapy2012

    • 著者名/発表者名
      松永卓也
    • 雑誌名

      Leukemia Research

      巻: (印刷中) 号: 6 ページ: 122-124

    • DOI

      10.1016/j.leukres.2012.02.028

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical features and treatment outcomes of isolated secondary central nervous system lymphomas in Miyazaki Prefecture2012

    • 著者名/発表者名
      河野徳明
    • 雑誌名

      International Journal of Clinical Oncology

      巻: (印刷中) 号: 4 ページ: 336-340

    • DOI

      10.1007/s10147-011-0292-5

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 骨髄系腫瘍におけるTET2変異とその意義2012

    • 著者名/発表者名
      幣光太郎
    • 雑誌名

      血液内科

      巻: 64 ページ: 127-132

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [雑誌論文] R723, a selective JAK2 inhibitor, effectively treats JAK2V617F-induced murine myeloproliferative neoplasm2011

    • 著者名/発表者名
      幣光太郎
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 117 号: 25 ページ: 6866-6875

    • DOI

      10.1182/blood-2010-01-262535

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Efficacy of NS-018, a potent and selective JAK2/Src inhibitor, in primary cells and mouse models of myeloproliferative neoplasms2011

    • 著者名/発表者名
      中舎洋平
    • 雑誌名

      Blood Cancer Journal

      巻: 1 号: 7 ページ: e29-e29

    • DOI

      10.1038/bcj.2011.29

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 原発性骨髄線維症の臨床像と診断2011

    • 著者名/発表者名
      幣光太郎
    • 雑誌名

      血液フロンティア

      巻: 21 ページ: 681-688

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [雑誌論文] MPNモデルマウスから学ぶ2011

    • 著者名/発表者名
      幣光太郎
    • 雑誌名

      最新医学

      巻: 66 ページ: 2497-2501

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [雑誌論文] JAK2 V617F uses distinct signalling pathways to induce cell proliferation and neutrophil activation.2010

    • 著者名/発表者名
      奥誠道
    • 雑誌名

      British Journal of Haematology

      巻: 150 ページ: 334-344

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Absence of gain-of-function JAK1 and JAK3 mutations in adult T cell leukemia/lymphoma.2010

    • 著者名/発表者名
      亀田拓郎
    • 雑誌名

      International Journal of Haematology.

      巻: 92 ページ: 320-325

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tyrosine kinase 2 interacts with the proapoptotic protein Siva-1 and augments its apoptotic functions.2010

    • 著者名/発表者名
      下田晴子
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 400 ページ: 252-257

    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] p27 degulatin by Skp2 overexpressin induced by the JAK2V617 mutation2009

    • 著者名/発表者名
      古畑彩子
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications 383

      ページ: 411-416

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The impact of cytogenetic abnormalities on the prognosis of primary myelofibrosis : a prospective survey of 202 cases in Japan2009

    • 著者名/発表者名
      日高智徳
    • 雑誌名

      European Journal of Haematology 83

      ページ: 328-333

    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] TET2 Is Essential for Survival in Mice, and Decreased TET2 Expression Enlarges HSC Compartment and Alters Cell Differentiation2011

    • 著者名/発表者名
      幣光太郎
    • 学会等名
      American Society of Hematology 53nd Annual Meeting, Abstract no.2471
    • 発表場所
      San Diegoコンベンションセンター(米国・サンディエゴ)
    • 年月日
      2011-12-11
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] NS-018, a potent novel JAK2 inhibitor, effectively treats murine MPN inducd by JAK2V617F mutant2011

    • 著者名/発表者名
      幣光太郎
    • 学会等名
      第73回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)(一般口演OS-2-85)
    • 年月日
      2011-10-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Preclinical evaluation of NS-018, a potent and selective JAK2 inhibitor, for the treatment of MPNs2011

    • 著者名/発表者名
      寶満純子
    • 学会等名
      第73回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)(一般口演OS-2-86)
    • 年月日
      2011-10-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Selective and preferential inhibition of an activated form of JAK2 by a novel JAK2 inhibitor, NS-0182011

    • 著者名/発表者名
      中舎洋平
    • 学会等名
      第73回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)(一般口演OS-2-149)
    • 年月日
      2011-10-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] A familial platelet disorder with propensity to myeloid malignancy with haploinsufficiency of RUNX12011

    • 著者名/発表者名
      下田晴子
    • 学会等名
      第73回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)(ポスターPS-2-64)
    • 年月日
      2011-10-15
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Clinical features and outcome of 11 isolated secondary CNS lymphoma cases in Miyazaki prefecture2011

    • 著者名/発表者名
      河野徳明
    • 学会等名
      第73回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)(一般口演OS-1-156)
    • 年月日
      2011-10-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 成人T細胞白血病のFDG PET/CTによる検討2011

    • 著者名/発表者名
      日高智徳
    • 学会等名
      第73回日本血液学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)(ポスターPS-1-171)
    • 年月日
      2011-10-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] NS-018, a Potent Novel JAK2 Inhibitor, Effectively Treats Murine MPN Induced by the Janus Kinase 2 (JAK2) V617F Mutant2010

    • 著者名/発表者名
      幣光太郎
    • 学会等名
      American Society of Hematology 52nd Annual Meeting, Abstract no.4106
    • 発表場所
      Orange Countyコンベンションセンター(米国・オーランド)
    • 年月日
      2010-12-06
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Preferential Inhibition of An Activated Form of Janus Kinase 2 (JAK2) by a Novel JAK2 Inhibitor, NS-0182010

    • 著者名/発表者名
      中舍洋平
    • 学会等名
      American Society of Hematology 52nd Annual Meeting, Abstract no.4107
    • 発表場所
      Orange Countyコンベンションセンター(米国・オーランド)
    • 年月日
      2010-12-06
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Potentiated Activation of VLA-4 and VLA-5 Accelerates Proplatelet-Like Formation In Megakaryocytes2010

    • 著者名/発表者名
      松永卓也
    • 学会等名
      American Society of Hematology 52nd Annual Meeting, Abstract no.2585
    • 発表場所
      Orange Countyコンベンションセンター(米国・オーランド)
    • 年月日
      2010-12-05
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Prognostic impact of cytogenetic abnormalities in primary myelofibrosis : prospective survey in Japan2010

    • 著者名/発表者名
      幣光太郎
    • 学会等名
      第72回日本血液学会学術集会,一般口演OS-3-33
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 年月日
      2010-09-26
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Adhesion to fibronectin via both VLA4 and VLA5 accelerates proplatelet formation in megakaryocytes2010

    • 著者名/発表者名
      松永卓也
    • 学会等名
      第72回日本血液学会学術集会,一般口演OS-1-52
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 年月日
      2010-09-24
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] JAK2V617F変異を認めた非肝硬変肝外門脈閉塞症の2例2010

    • 著者名/発表者名
      亀田拓郎
    • 学会等名
      第72回日本血液学会学術集会,ポスターPS-1-117
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 年月日
      2010-09-24
    • 関連する報告書
      2010 実績報告書
  • [学会発表] Efficacy of R723, a Potent and Selective JAK2 Inhibitor, in JAK2 V617 F-Induced Murine MPD Model2009

    • 著者名/発表者名
      幣光太郎
    • 学会等名
      American Society of Hematology 51th Annual Meeting, Abstract no. 3897
    • 発表場所
      Ernest N.Morial コンベンションセンター(米国・ニューオリンズ)
    • 年月日
      2009-12-07
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] JAK2V617F Mutation Selectively Exerts the STAT3 Pathway for Enhancing a Neutrophil Activation Marker2009

    • 著者名/発表者名
      奥誠道
    • 学会等名
      American Society of Hematology 51th Annual Meeting, Abstract no.1901
    • 発表場所
      Ernest N.Morial コンベンションセンター(米国・ニューオリンズ)
    • 年月日
      2009-12-06
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Absence of Somatically Acquired JAK1 Mutations in Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma2009

    • 著者名/発表者名
      亀田拓郎
    • 学会等名
      American Society of Hematology 51th Annual Meeting, Abstract no.1921
    • 発表場所
      Ernest N.Morial コンベンションセンター(米国・ニューオリンズ)
    • 年月日
      2009-12-06
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 新規JAK2阻害剤R723は、骨髄増殖性疾患モデルマウスの病態を改善する2009

    • 著者名/発表者名
      幣光太郎
    • 学会等名
      第71回日本血液学会学術集会, 一般口演OS-2-24
    • 発表場所
      京都国際会館(京都府)
    • 年月日
      2009-10-24
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] Elevated neutrophil alkaline phosphatase scores induced by JAK2 V617F mutation via Stat32009

    • 著者名/発表者名
      奥誠道
    • 学会等名
      第71回日本血液学会学術集会, 一般口演OS-2-21
    • 発表場所
      京都国際会館(京都府)
    • 年月日
      2009-10-24
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書
  • [学会発表] 成人T細胞性白血病/リンパ腫におけるJAK1遺伝子変異の検討2009

    • 著者名/発表者名
      亀田拓郎
    • 学会等名
      第71回日本血液学会学術集会, ポスター PS-2-163
    • 発表場所
      京都国際会館(京都府)
    • 年月日
      2009-10-24
    • 関連する報告書
      2009 実績報告書

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公開日: 2009-04-01   更新日: 2024-03-26  

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