研究課題
特別研究員奨励費
樹状突起ガイダンスは正確な神経回路形成に必要な過程であるが、その形態の複雑さゆえ研究が進んでいない。本研究はショウジョウバエ嗅覚系「投射神経」を、脳内1細胞モザイク解析法により可視化及び遺伝子操作することで、樹状突起ガイダンスの分子機構を解明することを目的とする。遺伝学的モザイクスクリーニングにより得られたmeigo変異体は、投射神経の樹状突起ガイダンスに顕著な異常を示し、投射領域の正中線側へガイダンス先がシフトした一方で、軸索ガイダンスは正常だった。また、投射神経の前シナプス神経(嗅受容神経)のみを同様のモザイク解析法にてmeigo変異細胞とした結果、非常に類似した表現型を示した。原因遺伝子であるmeigo遺伝子にコードされる蛋白質は小胞体及びゴルジ体に局在し、糖核酸輸送体の機能を持つと共に、他の類似蛋白質には無い特異的な機能があることが示唆されている。本研究は、meigo遺伝子の機能と樹状突起ガイダンス機構の相互関係を解明することを目指す。本年度は、Meigoによって修飾制御される候補ターゲット分子の投射神経樹状突起ガイダンスにおける機能解析とともに、候補ターゲット分子の機能にとっての糖鎖修飾の重要性、及びMeigoとの相互関係を遺伝学的・生化学的に解析した。また、Meigoの発現低下によって小胞体ストレスが誘導されることを見いだし、発生過程の神経突起ターゲティングにおける小胞体品質管理機構の重要性を初めて示唆するものとなった。本研究の成果は"Cold Spring Harbor Laboratory Meeting, NEROBIOLOGY OF DROSOPHILA"を初めとした複数の学会・研究会で発表した。
1: 当初の計画以上に進展している
本研究は、神経回路形成に重要な樹状突起ガイダンスの分子機構の解明を目指すものであり、嗅覚系投射神経において細胞自律的に機能することが必要とされる新規分子Meigoの機能解明を当初の予定としていた。その結果、Meigoは糖核酸輸送体としてだけではなく、小胞体の恒常性維持に重要な分子であることを明らかとした。更にmeigoと遺伝学的相互作用を示す分子を探索するスクリーニングにより、樹状突起ガイダンスにはephrinが特異的にmeigoと遺伝学的相互作用を示すという、予想外の結果を得た。以上の結果は生体内でのephrinの機能が小胞体において制御されることを示唆する初めての研究となった。したがって、Meigoの機能解明だけではなく、Ephrin分子を含めた包括的な樹状突起ガイダンスの分子機構の理解につながったため、当初の計画以上に進展している、と考えられる。
本研究はこれまで主にショウジョウバエを用いた遺伝学的なアプローチを行い、生体内における単一細胞レベルでのMeigo分子の機能解明を進めてきた。その結果、嗅覚系投射神経では非常に特徴的な表現型を示し、Ephrinと特異的に相互作用することが明らかとなった。今後は、このMeigoの機能が他の神経、および組織においていかに必要とされるかを解明することは、Meigoの分子機構の一般性をとらえるうえで非常に興味深いと考えられる。また、Meigoの糖核酸輸送体、及び小胞体ストレス応答蛋白質としての機能を更に詳細に解析するためには、生化学的な実験に基づく定性・定量的なアプローチが必要と考えられるため、糖鎖生物学を専門に研究しているグループとの共同研究を計画中である。更に、本研究の過程でEphrinの嗅覚系回路形成における新たな機能が発見されたため、その分子機構についても追究していきたいと考えている。
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