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線溶系(PA-plasmin cascade)調節機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 10044216
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用分子細胞生物学
研究機関日本大学

研究代表者

関 泰一郎  日本大学, 生物資源科学部, 助教授 (20187834)

研究分担者 宇野 茂之  日本大学, 医学部, 助手 (90307851)
有賀 豊彦  日本大学, 生物資源科学部, 教授 (50096757)
DECLERCK Pau  ルーベンカソリック大学, 薬学部, 教授
BRUZDZINSKI キャロリン  イリノイ大学, 歯学部, 講師
GELEHRTER Th  ミシガン大学, 医学部, 主任教授
研究期間 (年度) 1998 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
8,200千円 (直接経費: 8,200千円)
2000年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
1999年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
1998年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
キーワードPAI-1 / liver / hepatocyte / TGFβ / plasminogen activator
研究概要

Plasminogen activator(PA)と、PAの阻害タンパク質であるtype-1 PA inhibitor(PAl-1)は、PA-plasmin cascadeのtiggerとPA活性の生理的調節物質として重要な因子である。本研究では、PA-plasmin cascadeの調節機構について主に遺伝子レベルでの調節機構について追究し、以下の知見を得た。
1)培養肝細胞を用いて線溶活性の調節とPA,PAI-1遺伝子発現の関連について検討した。IL-1やTNFαによる線溶活性の低下がPAI-1mRNA発現の誘導に加え、tissue-typePA(tPA)の産生量の低下によること、low density lipoprotein related/α_2-macroglobulin receptor(LRP)が肝細胞においてtPAの取りこみに係わる主要な受容体であること、LRP遺伝子発現がIL-1により増大することを明らかにした。
2)IL-1β遺伝子欠損マウスを用いて急性期におけるPAI-1誘導のメディエーターとしてIL-1が重要であること、肝実質細胞が主たるPAI-1の発現細胞種であることを明らかにした。
3)脂肪細胞の分化にともなってPAI-1,uPA発現量が増大すること相反的にtPAが減少することを明らかにし線溶系因子が細胞の分化機能と密接に関連することを明らかにした。
4)TGFβによるPAI-1転写誘導機構について検討し、amad3とグルココルチコイド受容体のクロストークによる調節機構を明らかにした。
5)サイクリックヌクレチオドによるPAI-1mRNAのdown-regulationは、3'-非翻訳領域の134ntが重要であること、この領域に結合する38-76kDaのタンパク質がmRNAの不安定性に関与することを明らかにした。これらのタンパク質の1つをクローニングし解析したところ新規たんぱく質であることが明らかとなりPAI-RBP1と命名した。PAI-RBP1はFGG box,2つのarginine-rich regionを有することを明らかにした。

報告書

(4件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (44件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (44件)

  • [文献書誌] Noguchi T.,Matsuyama S.,Akao M.,Hagiwara H.,Uno S., Seki T., Ariga T: "Induction of Hepatic Tissue-Type Plasminogen Activator and Type-1 Plasminogen Activator Inhibitor Gene Expressions and Appearance of Their Translates in the Bile Following Acute Liver Injury in Rats."Thrombosis Research. 104. 283-291 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Noguchi T.,Noguchi M.,Masubuchi H.,Seki T.,Ariga T.: "IL-1 Down-regulates tissue-type plasminogen activator by up-regulating low-density lipoprotein receptor-related protein in AML 12 Cells."Biochemical and Biophysical Research Communications. 288. 42-48 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Seki T.,Miyasu T.,Noguchi T.,Sasaki R.,Ozawa Y.,Okukita K.,Declerck P.J.,Ariga T.: "Reciprocal regulation of tissue-type and urokinase-type plasminogen activators in the differentiation of murine preadipocyte line 3T3-L1 and the hormonal regulation of fibrinolytic tactor in the mature adipocytes."Journal of Cellular Physiology. 189. 72-78 (2001)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Seki T.,Tsuji K.,Hayato Y.,Moritomo T.,Ariga T.: "Garlic and onion oils inhibit proliferation and induce differentiation of HL-60 cells."Cancer Letters. 160. 29-35 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Seki T.,Healy AM,Fletcher DS,Noguchi T.,Gelehrter TD: "IL-1 beta mediates induction of hepatic type 1 plasminogen inhibitor in response to local"American Journal of Physiology. 277. G801-809 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 関 泰一郎、宇野茂之、有賀豊彦: "線溶と肝再生"生化学. 71. 350-353 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Uno S.,Nakamura M.,Ohomagari Y.,Matsuyama S.,Seki T.,Ariga T.: "Regulation of tissue-type plasminogen activator(tPA)and type-1 plasminogen activatorinhibitor(PAI-1)gene expression in hepatocytes in primary culture."Journal of Biochemistry. 125. 806-812 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Noguchi T., Matsuyama S., Akao M., Hagiwara H., Uno S., Seki T., Ariga T.: "Induction of Hepatic Tissue-Type Plasminogen Activator and Type-1 Plasminogen Activator Inhibitor Gene Expressions and Appearance of Their Translates in the Bile Following Acute Liver Injury in Rats."Thrombosis Research. 104. 283-91 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Noguchi T., Noguchi M., Masubuchi H., Seki T., Ariga T.: "IL-1 Down-regulates tissue-type plasminogen activator by up-regulating low-density lipoprotein receptor-related protein in AML 12 Cells."Biochemical and Biophysical Research Communications. 288. 42-48 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Seki T., Miyasu T., Noguchi T., Sasaki R., Ozawa Y., Okukita K., Declerck P.J., Ariga T.: "Reciprocal regulation of tissue-type and urokinase-type plasminogen activators in the differentiation of murine preadipocyte line 3T3-L1 and the hormonal regulation of fibrinolytic factor in the mature adipocytes."Journal of Cellular Physiology. 189. 72-78 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Seki T, Tsuji K, Hayato Y, Moritomo T, Ariga T: "Garlic and onion oils inhibit proliferation and induce differentiation of HL-60 cells."Cancer Lett. 160(1). 29-35 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Seki T, Healy AM, Fletcher DS, Noguchi T, Gelehrter TD: "IL-1beta mediates induction of hepatic type 1 plasminogen activator inhibitor in response to local tissue injury."Am J Physiol. 277(4 Pt 1). G801-9 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Seki T, Uno S, Ariga T: "Fibrinolysis and liver regeneration"Seikagaku. 71(5). 350-3 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Uno S, Nakamura M, Ohomagari Y, Matsuyama S, Seki T, Ariga T: "Regulation of tissue-type plasminogen activator (tPA) and type-1 plasminogen activator inhibitor (PAI-1) gene expression in rat hepatocytes in primary culture."J Biochem (Tokyo). 123(5). 806-12 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Seki T,Tsuji K,Hayato Y,Moritomo T,Ariga T: "Garlic and onion oils inhibit proliferation and induce differentiation of HL-60 cells."Cancer Lett. 160(1). 29-35 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Seki T,Healy AM,Fletcher DS,Noguchi T,Gelehrter TD.: "IL-1beta mediates induction of hepatic type 1 plasminogen activator inhibitor in response to local tissue injury."Am J Physiol.. 277(4 Pt 1). G801-9 (1999)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Heaton JH,Dlakic WM,Dlakic M,Gelehrter TD.: "Identification and cDNA Cloning of a Novel RNA-binding Protein That Interacts with the Cyclic Nucleotide-responsive Sequence in the Type-1 Plasminogen Activator Inhibitor mRNA."J Biol Chem.. 276(5). 3341-3347 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] White LA,Bruzdzinski C,Kutz SM,Gelehrter TD,Higgins PJ.: "Growth state-dependent binding of USF-1 to a proximal promoter E box element in the rat plasminogen activator inhibitor type 1 gene."Exp Cell Res.. 260(1). 127-35 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Song CZ,Tian X,Gelehrter TD.: "Glucocorticoid receptor inhibits transforming growth factor-beta signaling by directly targeting the transcriptional activation function of Smad3."Proc Natl Acad Sci USA.. 96(21). 11776-81 (1999)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Leng HM,Brouwers E,Knockaert I,Declerck PJ.: "Immunoassays for the quantitation of porcine PAI-1 antigen and activity in biological fluid samples."Thromb Haemost.. 84(6). 1082-6 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Vleugels N,Leys J,Knockaert I,Declerck PJ.: "Effect of stabilizing versus destabilizing interactions on plasminogen activator inhibitor-1."Thromb Haemost.. 84(5). 871-5 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Vleugels N,Leys J,Knockaert I,Declerck PJ.: "Effect of stabilizing versus destabilizing interactions on plasminogen activator inhibitor-1."J Pharm Belg.. 55(2). 57-8 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nar H,Bauer M,Stassen JM,Lang D,Gils A,Declerch PJ.: "Plasminogen activator inhibitor 1.Structure of the native serpin,comparison to its other conformers and implications for serpin inactivation."J Mol Biol.. 297(3). 683-95 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Bijnens AP,Gils A,Knockaert I,Stassen JM,Declerck PJ.: "Importance of the hinge region between alpha-helix F and the main part of serpins, based upon identification of the epitope of plasminogen activator inhibitor type 1 neutralizing antibodies."J Biol Chem.. 275(9). 6375-80 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Vleugels N,Gils A,Bijnens AP,Knockaert I,Declerck PJ.: "The importance of helix F in plasminogen activator inhibitor-1."Biochim Biophys Acta.. 1476(1). 20-6 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Seki T, Uno S, Ariga T.: "[Fibrinolysis and liver regeneration]."Seikagaku.. 71(5). 350-353 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Seki T, Healy AM, Fletcher DS, Noguchi T, Gelehrter TD.: "IL-1beta mediates induction of hepatic type 1 plasminogen activator inhibitor in response to local tissue injury."Am J Physiol.. 277(4Pt1). G801-809 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Song CZ, Tian X, Gelehrter TD: "Glucocorticoid receptor inhibits transforming growth factor-beta signaling by directly targeting the transcriptional activation function of Smad3."Proc Natl Acad Sci USA. 96(21). 11776-11781 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Tillmann-Bogush M, Heaton JH, Gelehrter TD: "Cyclic nucleotide regulation of PAI-1 mRNA stability.Identification of cytosolic proteins that interact with an a-rich sequence."J Biol Chem.. 274(2). 1172-1179 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Vleugels N, Gils A, Bijnens A, Knockaert I, Declerck PJ: "The importance of helix F in plasminogen activator inhibitor-1."Biochim Biophys Acta.. 1476(1). 20-26 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Ngo TH, Declerck PJ: "Immunological quantitation of rabbit plasminogen activator inhibitor-1 in biological samples:evidence that rabbit platelets do not contain PAI-1."Thromb Haemost.. 82(5). 1510-1515 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Halleux CM, Declerck PJ, Tran SL, Detry R, Brichard SM: "Hormonal control of plasminogen activator inhibitor-1 gene expression and production in human adipose tissue:stimulation by glucocorticoids and inhibition by catecholamines."J Clin Endocrinol Metab.. 84(11). 4097-4105 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Verhamme I, Kvassman JO, Day D, Debrock S, Vleugels N, Declerck PJ, Shore JD.: "Accelerated conversion of human plasminogen activator inhibitor-1 to its latent form by antibody binding."J Biol Chem.. 274(25). 17511-17517 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Willems PK, Rabijns A, Aertgeerts K, Vleugels N, Knockaert I, De Bondt HL, De Ranter CJ, Declerck PJ: "Plasminogen activator inhibitor 1(PAI-1)in its active conformation:crystallization and preliminary X-ray diffraction data."Acta Crystallogr D Biol Crystallogr.. 55(Pt2). 574-576 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] S.Uno: "Regulation of Tissue-type plasminogen activator(tPA)and type-1 plasminogen activator inhibitor(PAI-1)gene expression in rat hepatocytes in primary culture." J.Biochem.123. 806-812 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 関 泰一郎: "細胞線溶と肝再生" 生化学. 71(印刷中). (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Gelehrter TD: "Regulation of plasminogen activation: the role plasminogen activator inhibitor(PAI-1)" The Keio Journal of Medicine. 47. 115-116 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Heaton JH: "Cyclic nucleotide regulation of type-1 plasminogen activator-inhibitor mRNA stability in rat hepatoma cells.Identification of cis-acting sequences." J Biol Chem. 273. 14261-14268 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Song C-Z: "Smad4/DPC4 and Smad3 mediate transforming growth factor-(TGF-)signaling through direct binding to a novel TGF-responsive element in the human plasminogen activator inhibitor-1 promoter." J Biol Chem. 273. 29287-29290 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Tillmann-Bogush M: "Cyclic nucleotide regulation of PAI-1 mRNA stability: identification of cytosolic proteins that interact with an A-rich sequence." J Biol Chem. 274. 1172-1179 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Debrock S: "Identification of a functional epitope in plasminogen activator inhibitor-1,not localized in the reactive center loop." Thromb Haemostas. 79. 597-601 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ngo TH: "Monoclonal antibody-based immunoassays for the specific quantitation of rat PAI-1 antigen and activity in biological samples" Thromb Haemostas. 79. 808-812 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Gils A: "Modulation of plasminogen activator inhibitor 1 by Triton X-100.Identification of two consecutive conformational transitions." Thromb Haemostas. 80. 291-296 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Gils A: "Structure-function relationships in serpins: current concepts and controversies." Thromb Haemost. 80. 531-541 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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