| 研究課題/領域番号 |
10044226
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
有賀 早苗 北海道大学, 医療技術短期大学部, 教授 (90184283)
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| 研究分担者 |
北浦 廣剛 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (10281817)
有賀 寛芳 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20143505)
GALLI Ivo ベルン大学病院, 研究員
RUSCONI Sand フリブール大学, 教授
WANG Teresa スタンフォード大学, 医学センター, 教授
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
1999年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
1998年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
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| キーワード | C-MYC / MSSP / AMY-1 / MM-1 / ORC1 / 転写調節 / 精子形成 / 癌抑制因子 / トランスフォーメイション / 癌抑制遺伝子 |
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| 研究概要 |
細胞増殖・分化・癌化・死(アポトーシス)全てに関与する機能が示唆されている核内癌遺伝子産物C-MYCは異なるパートナー因子との協調により異なる機能を発現されると予想される。我々は、従来報告されたC末端近傍のbHLHZip構造を介したヘテロダイマー形成以外に、Myc family間で高度に保存され、C-MYCの転写および形質転換活性に重要なN末端近傍のmyc box配列を介してC-MYCと複合体形成する因子群を予測し、酵母two-hybrid系を応用して新規C-MYC結合タンパク質AMY-1、MM-1を得、既に解析を進めていたmyc box結合因子MSSPと同様に機能解析した。AMY-1は造血系細胞K562を分化誘導した。雄のtransgenic miceは不妊で、精子形成時に重要な機能を持つAKAP-84のRII domain(A-kinase regulatory subunit結合部位)がAMY-1結合タンパク質としてクローニングされたことから、AMY-1はA-kinaseの正常な局在性を阻害し、精子形成細胞のアポトーシスを誘導することが推測された。AMY-1は更にアクチン重合関連因子WAVEとも結合し、アクチン重合の場を変化させた。MM-1はC-MYCの転写活性を抑制したが、リンパ種・白血病・扁平上皮癌等由来の培養細胞及び癌患者由来の細胞中では157番目のアミノ酸が33%の高率でAla→Thr/Argに変異していて、この変異がMM-1の持つmyc/ras協調的癌化・細胞増殖の抑制活性を解除することから、MM-1は癌抑制因子であることが強く示唆された。MSSPについてもknockout mice作成時に出生数が極端に少ないことから個体発生段階での重要な寄与が示唆された。またC-MYCはDNA複製因子として同定されているORC1、CDC6とも結合することが判明した。ORC1はクロマチンのリモデリング因子で、C-MYCの転写能を活性化する因子SNF5と拮抗的にC-MYCに結合してC-MYCをクロマチンから解離させ、転写抑制した。CDC6についても同様なC-MYC転写活性の抑制が観察された。
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