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オステオポンチン遺伝子のノックアウトマウスを用いた骨粗鬆症の病態生理学的解析

研究課題

研究課題/領域番号 10044246
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 整形外科学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

野田 政樹  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50231725)

研究分担者 山下 照仁  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (90302893)
二藤 彰  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00240747)
DENHARDT Dav  ラトガース大学, 生物学研究所, 教授
研究期間 (年度) 1998 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
9,700千円 (直接経費: 9,700千円)
1999年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
1998年度: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円)
キーワードオステオポンチン / ノックアウトマウス / 骨吸収 / 破骨細胞 / 骨形成 / 骨芽細胞 / 骨粗鬆症 / 骨髄除去 / 老化 / エストロゲン / 病態生理学
研究概要

オステオポンチンは、骨芽細胞が産生する非コラーゲン性の蛋白質の中で、最も多量に存在する蛋白である。本研究においては、このオステオポンチンの生体内での骨代謝における機能を明らかにする目的でオステオポンチン遺伝子のノックアウトマウスを共同研究により作成した。このオステオポンチンノックアウトマウスは、正常な成長速度を示し、また妊娠も可能であった。このマウスの骨髄細胞を培養することにより、破骨細胞の形成能を検討したところ、ビタミンDの存在下での破骨細胞の形成能がオステオポンチンノックアウトマウスでは、野生型に比べ高まっていることが明らかになった。さらに骨吸収との関連をより追及するために骨髄の除去手術をオステオポンチンのノックアウトマウスを用いて行った。この手術の後では、急激な骨の形成に続き、急激な骨の吸収が起こることが野生型では一週間ごとの経過でみられたのに対し、オステオポンチンのノックアウトマウスでは形成は正常にみられたが、吸収が著しく抑制されていることから生体内においてオステオポンチンが破骨細胞の骨吸収能の上で促進的な重要な意義を持つことが明らかになった。さらにヒトの骨粗鬆症の動物モデルである卵巣摘除動物を用いて、骨の吸収能の亢進状態を作成したところ、野生型においては破骨細胞数が顕著に増加し、骨の量が4週以内に急激に減少したのに対し、オステオポンチンのノックアウト動物ではこの急激な吸収が抑制されており、さらにまた破骨細胞数の著明な増加もみられず、骨粗鬆症の病態の成立に際しての明らかな破骨細胞形の機能に対するオステオポンチンの促進的な役割が解明された。さらにこのモデルでは、骨の形成に関わる骨芽細胞の機能を示す骨形成速度の上昇が野生型では卵巣摘除後に起こり、高回転型の骨粗鬆症の病態を示すのに対し、オステオポンチンのノックアウトマウスではこの骨形成のパラメーターの変化が全く起こらず、この結果、骨形成の面で骨吸収からの影響、と同時にオステオポンチンの欠損による骨形成の変化への抑制が存在することが推察された。さらにオステオポンチンの機能を解析する上で、この分子の遺伝子の発現制御に関わる転写因子の機能をCbfaを中心に解析するとともに、オステオポンチンが発現する対象である軟骨組織においてノックアウトマウスを用いた機能異常の存在を明らかにした。以上の研究の結果、オステオポンチンが欠損することは動物において正常な出生や成長には関わらないものの成体となったマウスにおいては、骨粗鬆症状態や骨髄損傷などの病的な状態に対し、応答性が明らかに障害されていることがオステオポンチンのノックアウトマウスの研究により明らかになった。すなわちオステオポンチンの機能は、骨粗鬆症の促進的な要因であり、骨の傷害に対する修復機転の上での調節に深く関わる分子であることが本研究で解明された。

報告書

(3件)
  • 1999 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (57件)

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すべて 文献書誌 (57件)

  • [文献書誌] Nifuji A.,Noda M.: "Coordinated expression of noggin and BMPs during early skeletogenesis and induction of noggin expression by BMP7"Journal of Bone and Mineral Research. 14巻. 2057-2066 (1999)

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  • [文献書誌] Yoshitake H.,Noda M.他: "Osteopontin-deficient mice are resistant to ovariectomy-induced bone resorption"Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 96巻・14号. 8156-8160 (1999)

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  • [文献書誌] Nifuji A.,Noda M.他: "Noggin Expression in a Mesodermal Pluripotent Cell line * and Hs Regulation by BMP"Journal of Cellular Biochemistry. 73巻. 437-444 (1999)

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  • [文献書誌] Furuya K.,Noda M.他: "Effects of GDF71BMP12 on proliferation and alkaine phosphatase expression in rat osteoblastic osteosarcoma ROS1712.8cells"Journal of Cellular Biochemistry. 72巻. 177-180 (1999)

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  • [文献書誌] Tamura M.,Noda M.他: "Identification of DERMO-1 as a member of helix-loop-helix type transcription factors expressed in Osteoblastic Cells"Journal of Cellular Biochemistry. 72巻. 167-176 (1999)

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  • [文献書誌] Takazawa Y.,Noda M.他: "Articular cartiloye immortalized by a temprature sensitive mutant of SV40 large T antigen survive and form cartilage tissue in articular cartilage *****ent"Journal of Cellular Biochemistry. 74巻. 338-345 (1999)

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  • [文献書誌] Yamashita T.,Noda M.他: "Retardation in bone resorption after bone marrou ablation in Klotho mutant mice"Endocrinology. 141巻. 438-445 (2000)

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  • [文献書誌] Yamashita T.,Noda M.他: "High-resolution uCT (micro-computed tomagraphy) analyses of the abnormal trabecular bone structures in klotho gene mutant mice"Journal of Endocrinology. 164巻. 239-245 (2000)

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  • [文献書誌] Murakami S.,Noda M.他: "Indian Hedgehog during Fracture Healing in Adult Rat Femera"Calcified Tissue International. (in press). (2000)

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  • [文献書誌] Takazawa Y.,Noda M.他: "Cbfa1 is constitutively expressed in ehondrocytic cell line, TC6, and its expression is upresulated by BMP2"Journal of Endocrinology. 165巻(in press). (2000)

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  • [文献書誌] Sekiya I.,Noda M.他: "Sox9 Enhances Aggrecan Gene Promoter / Enhancer Activity and is Upregulated by Retinoic Acid in a Carlilage-Derired Cell line, TC6"Journal of Biological Chemistry. 275巻(in press). (2000)

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  • [文献書誌] 河内・野田他: "脊柱靭帯骨化部由来細胞におけるTGFB super family ligand受容体およびTSC-22遺伝子の発現"臨床整形外科. 33. 465-469 (1998)

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  • [文献書誌] 野田政樹: "急展開した骨代謝研究と骨粗鬆症治療の未来"Molecular Medicine. 35. 416-421 (1998)

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  • [文献書誌] 野田・鍋島他: "個体老化モデルとしてのKlotho遺伝子変異をもつマウスの骨の形態学的異常"Molecular Medicine. 35. 444-447 (1998)

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  • [文献書誌] 辻・野田他: "骨細胞の分化に関与するRunt型転写因子Cbfa1/PEBP2αAならびに骨軟骨形成におけるSox9の機能と骨形成異常"実験医学. 16. 25-32 (1998)

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  • [文献書誌] 村上・野田: "インディアンヘッジホックと骨格形成"Molecular Medicine. 35. 500-508 (1998)

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  • [文献書誌] 野田政樹: "Reverse Geneticsで探る骨の代謝・形成の分子生物学"実験医学. 16. 100-101 (1998)

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  • [文献書誌] 山下・野田他: "早期老化(Klotho変異)マウスにおける骨の形態形成異常"実験医学. 16. 131-135 (1998)

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  • [文献書誌] 二藤・野田: "Indian hedgehog と noggin の骨格形成への関与"実験医学. 16. 114-118 (1998)

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  • [文献書誌] 野田・辻他: "骨基質蛋白と骨粗鬆症"現代医療. 30. 55-59 (1998)

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  • [文献書誌] 江面・野田他: "I型コラーゲン遺伝子異常と骨"実験医学. 16. 41-46 (1998)

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  • [文献書誌] 江面・野田他: "骨粗鬆症の薬物治療"Molecular Medicine. 35. 528-533 (1998)

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  • [文献書誌] 野田・辻他: "骨の細胞の特異性を規定する転写因子群"CLINICAL CALCIUM. 9. 48-53 (1999)

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  • [文献書誌] 野田・二藤他: "骨芽細胞の分化制御にかかわる分子群"最新医学. 54. 96-102 (1999)

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  • [文献書誌] 野田・川口他: "骨再生と骨粗鬆症"医学のあゆみ. 192. 840-842 (2000)

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  • [文献書誌] 野田政樹: "骨粗鬆症とオステオポンチン"Medical Practice. 17. 324-325 (2000)

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  • [文献書誌] 野田政樹: "骨のバイオロジー"羊土社. 1〜150 (1998)

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  • [文献書誌] Nifuji A., and Noda M.: "Coordinated expression of noggin and BMPs during early skeletogenesis and induction of noggin expression by BMP7."Journal of Bone and Mineral Research. 14. 2057-66 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshitake Y., Ritting S. R., Denhardt D. T. and Noda M.: "Osteopontin-deficient mice are resistant to ovariectomy-induced bone resorption."Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 96. 8156-8160 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nifuji A., Odile Kellermann, and Noda M.: "Noggin Expression in a Mesodermal Pluripotent Cell Line C1 and Its Regulation by BMP."Journal of Cellular Biochemistry. 73. 437-444 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Furuya K., Nifuji A., Rosen V., and Noda M.: "Effects of GDF7/BMP12 on proliferation and alkaline phosphatase expression in rat osteoblastic osteosarcoma ROS 17/2.8 cells."Journal of Cellular Biochemistry. 72. 177-180 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tamura M. and Noda M.: "Identification of DEMO-1 as a member of helix-loop-helix type transcription factors expressed in osteoblastic cells."Journal of Cellular Biochemistry. 72. 167-176 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takazawa Y, Nifuji A., Mataga N., Yamauchi Y., Kurosawa H., and Noda M.: "Articular cartilage immortalized by a temperature sensitive mutant of SV40 large T antigensurvive and form cartilage tissue in articular cartilage environment."Journal of Cellular Biochemistry. 74. 338-345 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamashita T., Yoshitake H., Tsuji K., Kawaguchi N., Nabeshima Y., and Noda M.: "Retardation in bone resorption after bone marrow ablation in klotho mutant mice."Endocrinology. 141. 438-445 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamashita T., Yo-ichi N., and Noda M,: "High-resolution uCT (micro-computed tomography) analyses of the abnormal trabecular bone structures in klotho gene mutant mice."Journal of Endocrinology. 164. 239-245 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Murakami S. and Noda M.: "Indian Hedgehog during Fracture Healing in Adult Rat Femora."Calcified Tissue International. (in press). (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takazawa Y., Tsuji K., Nifuji A., Kurosawa H., Ito Y. and Noda M.: "CBFA1, IS Constitutively Expressed in Chondrocytic Cell Line, TC6, and Its Expression is Upragulated by BMP2."Journal of Endocrinology. 165 (in press). (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sekiya I., Tsuji K., Koopman P., Watanabe H., Yamada Y., Shinomiya K., Nifuji A., and Noda M.: "SOX9 Enhanced Aggrecan Gene Promoter/Enhancer Activity and Is Upregulated by Retinoic Acid in a Cartilage-Derived Cell Line, TC6"Journal of Biological Chemistry. 275 (in press). (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nifuji A., Noda M.: "Coordinated expression of noggin and BMPs during early skeletogenesis and induction of noggin expression by BMP-7"Journal of Bone and Mineral Research. 14巻. 2057-2066 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshitake H., Noda M. 他: "Osteopontin-deficient mice are resistant to ovariectomy-induced bone resorption"Proceedings of the National Academy of Science USA. 96巻・14号. 8156-8160 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Nifuji A., Noda M. 他: "Noggin Expression in a Mesodermal Pluripotent Cell line C1 and its Regulation by BMP"Journal of Cellular Biochemistry. 73巻. 437-444 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Furuya K., Noda M. 他: "Effects of GDF7/BMP12 on proliferation and alkaline phosphatase expression in rat osteoblastic osteosarcoma ROS 17/2.8 cells"Journal of Cellular Biochemistry. 72巻. 177-180 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Tamura M., Noda M. 他: "Identification of DERMO-1 as a member of helix-loop-helix type transcription factors expressed in osteoblastic Cells."Journal of Cellular Biochemistry. 72巻. 167-176 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takazawa Y., Noda M. 他: "Articular cartilage cells immortalized by a temperature sensitive mutant of SV40 large T antigen survive and form cartilage tissue in articular cartilage environment"Journal of Cellular Biochemistry. 74巻. 338-345 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yamashita T., Noda M. 他: "Retardation in bone resorption after bone marrow ablation in Klotho mutant mice"Endocrinology. 141巻. 438-445 (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yamashita T., Noda M. 他: "High-resolution μCT(micro-computed tomography) analyses of the abnormal trabecular bone structures in Klotho gene mutant mice."Journal of Endocrinology. 164巻. 239-245 (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Murakami S., Noda M. 他: "Indian Hedgehog during Fracture Healing in Adult Rat Femora."Calcified Tissue International. (in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takazawa Y., Noda M. 他: "Cbfa1 is constitutively expressed in chondrocytic cell line TC6, and its expression is upregulated by BMP2"Journal of Endocrinology. 165巻(in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Sekiya I., Noda M. 他: "Sox9 Enhances Aggrecan Gene Promoter/Enhancer Activity and is Upregulated by Retinoic Acid in a Cartilage-Derived Cell line, TC6."Journal of Biological Chemistry. 275巻(in press). (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Rittling S.and Noda M.: "Mice lacking osteopontin show nonmal development and bone structure but display altered osteoclast formation in vitro." Journal of Bone and Mineral Research. 13. 1101-1111 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Tsuji K.and Noda M.: "Expression of the PEBP2aA/AML3/CBFA1 gene is regulated by BMP4/7 heterodimer and its overexpression suppresses lype I cottagene and osteocalcin gene expression in osteoblastic and nonosteoblastic mesenchymal cells." Bone. 22. 87-92 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Kawauchi T.and Noda M.: "Fibriblast growth factor down-regulates expression of a basic helix-loop-helix type transcription factor,scleraxis,in chondrocyte-like cells,TC6." Journal of Cellular Biochemistry. 70. 468-477 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Yamashita T.and Noda M.: "Elongation of the epiphyseal trabecular bone associated with precocious aging in transgenic mice carrying an insertional mutaiton in Klotho gene locus" J.Endocrinology. 159. 1-8 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Kawaguchi N.and Noda M.: "Osteoblastic cells regulate migene expression in cultured bone marrow cells." International Journal of Hematology. 67. 275-281 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Furuya K.and Noda M.: "Effects of GDF7/BMP12 on proliferation and alkaline phosphatase expression in rat osteoblastic osteosarcoma ROS 17/2.8 cells." Journal of Cellular Biochemistry. 71. 1-5 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Li J.and Noda M.: "Smad2 overexpression enhances Smad4 gene expression and suppresses CBFA1 gene expression in osteoblastic osteosarcoma ROS17/2.8 cells and primary rat calvaria cells." Journal Biological Chemistry. 273. 31009-31015 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Tamura M.and Noda M.: "Identification of DEMO-1 as a member of helix-loop-helix type transcription factors expressed in osteoblastic cells." Journal of Cellular Biochemistry. 72. 167-176 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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