| 研究課題/領域番号 |
10044259
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
神谷 香一郎 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (50194973)
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| 研究分担者 |
安井 健二 名古屋大学, 環境医学研究所, 助手 (70283471)
MICHAEL Sang アメリカ合衆国, ユタ大学・内科学, 教授
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
5,100千円 (直接経費: 5,100千円)
1999年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
1998年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
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| キーワード | イオンチャネル / 抗不整脈薬 / Kチャネル阻害薬 / 突然死 / QT延長症候群 |
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| 研究概要 |
諸外国で最近行われた致死性不整脈や心不全の治療に関する大規模臨床試験で、予後を改善するとの報告があった薬物はACE阻害薬(V-HeFTII試験)、β遮断薬(PRECISE試験)、アミオダロン(GESICA試験)とvesnarinone(Feldman,AMの報告)である。これらの薬物の内で、ACE阻害薬の一部を除いて総ての薬物が直接あるいは間接的にKチャネル、特に電位依存性遅延Kチャネルを抑制することが知られており、Kチャネルを介した共通の薬効の関与が示唆される。
そこで本研究では、Kチャネル遺伝子をアフリカツメガエル卵母細胞に注入してカリウム電流を発現させ、アミオダロン、quinorinone誘導体(vesnarinone,他)、methanesulfonailide系薬物(E-4031,ソタロール,他)の心筋Kチャネルに対する抑制様式を、遺伝子発現を介したチャネル蛋白の調節機構の面や薬剤の構造に基づく分子生物学的な作用機序の面から解明し、有効な薬物開発の手がかりの追求を試みた。
その結果、vesnarinoneについてはそのHERGチャネルに対する薬物結合解離に関する新しい知見を得ることができた。すなわち、IKr電流をコードするherg遺伝子と不活性化を示さないその変異遺伝子(S631A)をアフリカツメガエル卵母細胞に強制発現させ、3-5日後に全細胞電流を観察しvesnarinoneの膜電位依存性の作用を検討した。そしてvesnarioneはherg電流を活性化状態のチャネルに結合して抑制し、静止状態で薬物が解離することを明らかにした。さらに1)単一イオンチャネルの電流計測 2)細胞内外からの受容体到達経路に基づく薬物作用の解明を試みたが時間的余裕がなく、終了することはできなかった。以上の研究成果の一部は、日本循環器学会総会、米国生物物理学会にて発表された。
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