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フィブリノゲンの構造と機能の分子機作-遺伝的変異分子の解析とその応用

研究課題

研究課題/領域番号 10044316
研究種目

国際学術研究

配分区分補助金
応募区分共同研究
研究分野 外科学一般
研究機関自治医科大学

研究代表者

松田 道生  自治医科大学, 医学部, 教授 (50048980)

研究分担者 三室 淳  自治医科大学, 医学部, 講師 (10221607)
諏合 輝子  自治医科大学, 医学部, 講師 (60183844)
坂田 洋一  自治医科大学, 医学部, 助教授 (40129028)
MOSESSON Michael W  ウィスコンシン大学, 医学部, 教授
WEISEL Jhon W.  ペンシルバニア大学, 医学部, 教授
MOSESSON Mic  ウィスコンシン大学, 医学部, 教授
WEISEL John  ペンシルバニア大学, 医学部, 教授
研究期間 (年度) 1998
研究課題ステータス 完了 (1998年度)
配分額 *注記
1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
1998年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワードフィブリノゲン / フィブリン / 余剰糖鎖付加 / 深部静脈血栓症 / 肺塞栓症 / Xllla因子による分子間架橋 / 線溶酵素プラスミン / フィブリンの電顕学的分析 / XIIIa因子による分子間架橋
研究概要

Fibrin(Fbn)の重合障害を主徴とするfibrinogen(Fbg)の遺伝性異常分子,Fbg Niigataの分子及び遺伝子の構造解析から,新しい変異,BβAsn160→Ser置換を同定した.このため,Bβ158-160残基断片にAsn-X-Ser型の糖付加構造が新たに形成され,実際BβAsn158に二双アンテナ構造を持つ余剰糖鎖が同定された.本異常分子では2本鎖protofibrilの形成までは正常であるが,これに続くprotofibrilの側々結合が異常でFbnゲルの形成が遅延し,余剰糖鎖がこれを惹起していると考えられた.実際,余剰糖鎖を酵素処理して除去するとFbn重合障害は軽減し,電顕学的観察でも,湾曲したFbn線維から成るFbnゲルは正常の直線状Fbn線維を主体とするゲルに変化していた.この成績を国際誌Bloodに投稿中である.一方,帝王切開術時に大量出血し,術後早期に深部静脈血栓症と肺塞栓症を併発した患者由来のFbn Marburgでは,電顕学的分析から,細く且つ分岐に富み,網目の細かなFbn構築像が得られた.肉眼的にはきわめて脆弱に見えるこのFbn塊はこれまでの生化学的分析から,Xllla因子による分子間架橋が不規則且つ多彩であり,また線溶酵素プラスミンによる分解を全く受けないことが判っており,これらの成績を総合して次の様に結論した.すなわち,Aα鎖の150残基欠損と異常Aα鎖への血清アルブミンの結合からFbn protofibri間での側々結合が進まないことは出血性素因と招来している.一方,第Xllla因子により異常な架橋結合がサブユニット間および結合アルブミンとγ鎖間に導入されているため,Fbnの構築がきわめて異常であり,プラスミンによる分解を受けないことから,一旦Fbn血栓が形成されるとこれが長期存在すると共に血液成分の流通を妨げ,血液の遅滞を招き,血栓性疾患に結びつくというものである.この成績の一部は国際誌Bloodに掲載され(91:3282-3288,1998),他の成績は投稿準備中である.

報告書

(2件)
  • 1998 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 研究成果

    (26件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (26件)

  • [文献書誌] 松田 道生: "余剰糖鎖を付加された遺伝性異常フィブリノゲン"日本血栓止血学会誌. 9(1). 71-76 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] SUGO, Teruko: "Factor Xllla-cross-linking of the Marburg Fibrin : Formation of αm ・ γ n-heteromultimers and the α-chain-linked albumin ・ γ complex, and disturbed protofibril assembly resulting in acquisition of plasmin-resistance relevant to activator thrombophilia"Blood. 91(9). 3282-3288 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] MADOIWA, Seiji: "Effect of carbohydrate side chain of tissue-type plasminogen activator on its interaction with plasminogen inhibitor-1"Fibrinolysis & Proteolysis. 12(1). 17-22 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] YASUDA, Toyotoshi: "Fibrinolytic components in nasal mucosa and nasal secretion"Histochem. Cell Biol,. 110. 449-455 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] ASAKURA, Shinji: "Opposing effects of low molecular and high molecular weight kininogen on cell adhesion"J. Biochem.. 124. 473-484 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] YANG, Wei: "Two-step spreading mode of human glioma cells on fibrin monomer : interaction of αVβ3 with the substratum followed by interaction of α5β1 with endogenous cellular fibronectin secreted in the extracellular matrix"Thromb. Res.. (in press.). (1999)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] MIMURO, Jun: "A new type of Ser substitution for γArg-275 in fibrinogen Kamogawa I characterized by impaired fibrin assembly"Thromb. Heamost.. (in press.). (1999)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] MATSUDA, Michio: "Structure and function of fibrinogen : Insights from dysfibrinogens"Thromb. Heamost.. (in press.). (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] SUGO, Teruko: "Fibrinogen Niigata : An abnomal fibrinogen with a Bβ1Asn-160 to Ser substitution associated with extra glycosylation at BβAsn-158"Blood.. (in press.).

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matsuda M: "Hereditary Dysfibrinogens Associated with Extra Oligosaccharides"Jpn J Thromb Hemost. 9(1). 71-76 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sugo T, akamikawa C, Takebe M, Kohno I, Egbring R, Matsuda M: "The disulfide-linked albumin to the Marburg fibrinogen Aα-chain serves as substrate for factor XIIIa : Possible relevance to the resistance against plasmin of cross-linked fibrin"Blood. 91(9). 3282-3288 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Madoiwa S, Arai K, Mimuro J, Mori K, Asakura S, Matsuda M, Sakata Y: "Effect of carbohydrate side chain of tissue-type plasminogen activator on its interaction with plasminogen activator inhibitor-1"FibrinolysiS & Proteolysis. 12(1). 17-22 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yasuda T, Sakata Y, Madoiwa S, Mimuro J, Matsuda M, Kitamura K: "Fibrinolytic components in nasal mucosa and nasal secretion"Histochem Cell Biol. 110. 449-455 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Asakura S, Sottile J, Yang W, Zhang Q, Jin Y-M, Ohkubo l, Sasaki M, Matsuda M, Hirata H, Mosher DF: "Opposing effects of low molecular and high molecular weight kininogen on cell adhesion"J Biochem. 124. 473-484 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yang W, Asakura S, Sakai T, Nakamura M, Fujimura K, Matsuda M: "Two-step spreading mode of human glioma cells on fibrin monomer : interaction of αvβィイD23ィエD2 with the substratum followed by interaction of αィイD25ィエD2βィイD21ィエD2 with endogenous cellular fibronectin secreted in the extracellular matrix"Thromb Res. (in press.).

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mimuro J, Kawata Y, Niwa K, Muramatsu S, Madolwa S, Takano H, Sugo T, Sakata Y, Sugimoto T, Nose K, Matsuda M: "A new type of Ser substitution for γArg-275 in fibrinogen Kamogawa I characterized by impaired fibrin assembly"Thromb Haemost. (in press.).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matsuda M, Sugo T, Yoshida N, Terukina S, Yamazumi K, Niwa K, Maekawa H: "Structure and function of fibrinogen : Insights from dysfibrinogens"Thromb Haemost. (in press.).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sugo T, Nakamikawa C, Takano H, Mimuro J, Yamaguchi S, Mosesson MW, Meh DA, DiOrio JP, Takahashi N, Takahashi H, Nagai K, Matsuda M: "Fibrinogen Niigata : An abnormal fibrinogen with a Bβ Asn-160 to Ser substitution associated with extra glycosylation at Bβ Asn-158"Blood. (in press.).

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    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 松田 道生: "余剰糖鎖を付加された遺伝性異常フィブリノゲン" 日本血栓止血学会誌. 9(1). 71-76 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] SUGO,Teruko: "Factor XIIIa-cross-linking of the Marburg Fibrin:Formation of αm・γ n-heteromultimers and the α-chain-linked albumin・γ complex,and disturbed protofibril assembly resulting in acquisition of plasmin-resistance relevant to thrombophilia." Blood. 91(9). 3282-3288 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] MADOIWA,Seiji: "Effect of carbohydrate side chain of tissue-type plasminogen activator on its interaction with plasminogen activator inhibitor-1." Fibrinolysis & Proteolysis. 12(1). 17-22 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] YASUDA,Toyotoshi: "Fibrinolytic components in nasal mucosa and nasal secretion." Histochem.Cell Biol.110. 449-455 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] ASAKURA,Shinji: "Opposing effects of low molecular and high molecular weight kininogen on cell adhesion." J.Biochem.124. 473-484 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] YANG,Wei: "Two-step spreading mode of human glioma cells on fibrin monomer:interaction of αVβ_3 with the substratum followed by interaction of α_5β_1 with endogenous cellular fibronectin secreted in the extracellular matrix." Thromb.Res.(in press). (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] MIMURO,Jun: "A new type of Ser substitution for γ Arg-275 in fibrinogen Kamogawa I characterized by impaired fibrin assembly." Thromb.Haemost.(in press). (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] MATSUDA,Michio: "Structure and function of fibrinogen:Insights from dysfibrinogens." Thromb.Haemost.(in press). (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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