c-kitレセプターチロシンキナーゼの恒常的活性化と腫瘍原性に関する研究

• 研究課題/領域番号: 10152229
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 金倉 譲 大阪大学, 医学部, 教授 (20177489)
• 研究期間 (年度): 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円); 1998年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: c-kit / チロシンキナーゼ / 受容体 / シグナル伝達 / 腫瘍 / 突然変異

研究概要

c-kitレセプターチロシンキナーゼ(KIT)は、kinase領域とjuXtamembrane領域の変異により、恒常的に活性化される。特に、kinase領域のAsp814コドン(ヒトではAsp816)は恒常的活性化変異のhot spotであり、マスト細胞増多を伴う骨髄異形成症候群や骨髄線維症、aggressive mastocytosis、急性骨髄性白血病患者から検出される。juxtamembrane領域のc-kit活性化変異は、血液系では2種のマスト細胞株のみに変異が認められる。しかし、ヒトの消化管ストローマ腫瘍からは、高率にjuxtamembrane領域のc-kit活性化変異が検出されるが、hot spotは認められない。また、kinase領域のAsp814コドン変異は、juxtamembrane領域の変異に比べ腫瘍原性が高い。Asp814→Val(V814)変異に伴う変異KITの恒常的活性化と腫瘍化シグナル伝達機構について解析すると、KITV814のkinaseinsert部に存在するTyr719残基が恒常的活性化に重要であり、下流への腫瘍化シグナルにも重要な役割を担っていることが明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Hirota,S., et al.: "Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors." Science. 279. 577-580 (1998)
• [文献書誌] Yokota,T., et al.: "Growth-supporting activities of fibronectin on hematopoietic stem/progenitor cells in vitro and in vivo : structural requirement for fibronectin activities of CS1 and cell-binding domains." Blood. 18. 3263-3272 (1998)
• [文献書誌] Matsumura,I., et al.: "Involvement of prolonged ras activation in thrombopoietin-induced megakaryocytic differentiation of a human factor-dependent hematopoietic cell line." Mol.Cell.Biol.18. 4282-4290 (1998)
• [文献書誌] Nishida,T., et al.: "Familial gastrointestinal stromal tumors with germ line mutation of the KIT gene." Nature Genet.19. 323-324 (1998)
• [文献書誌] Tsujimura,T., et al.: "Constitutively activating mutation in the catalytic domain of c-kit elicits hematopoietic transformation by receptor self-asociation not at the ligand-dependent dimerization site." Blood. 93. 1319-1329 (1999)
• [文献書誌] Matsumura,I., et al.: "Transcriptional regulation of cyclin D1 promoter by STATS : its involvement in cytokine-dependent growth of hematopoietic cells." EMBOJ.18. 1367-1377 (1999)