白血病進展に関与する異常FLT3分子の標的分子群の解析

• 研究課題/領域番号: 10153221
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 直江 知樹 名古屋大学, 医学部, 助教授 (50217634)
• 研究分担者: 北村 邦朗 名古屋大学, 医学部, 医員 ; 唐渡 雅行 名古屋大学, 医学部, 医員 ; 清井 仁 名古屋大学, 医学部, 医員
• 研究期間 (年度): 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円); 1998年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: FLT3 / tandem duplication / チロシンキナーゼ / 白血病

研究概要

急性骨髄性白血病の約20%に認められるレセプター型チロシンキナーゼに属するFLT3遺伝子の部分的なtandem duplication(FLT3/ITD)は、臨床的に、初診時末梢白血病細胞数と強い相関関係を有し、独立した新たな予後不良因子であることが明らかとなり、この遺伝子異常が白血病細胞の増殖機構に深く関与していることを強く示唆している。その生物学的意義を明らかにすべく、正常及び数種類の異常FLT3cDNA全長を組み込んだ発現ベクターを作製し、COs7、Ba/F3、FDC/P1、32D細胞などに導入し、細胞増殖能、分化能及びFLT3分子ならびに、シグナル伝達機構の解明を進めてきた。その結果、異常FLT3導入細胞においては、サイトカイン非依存性の自立性増殖、マウスへの可移植性、分化誘導剤による細胞分化の抑制、FLT3分子の恒常的活性化と二量体の形成、SHC、CBL、PI3K、PLCγなどのアダプター蛋白のチロシンリン酸化、MAPK及びSTAT5の恒常的活性化が認められることを見出した。

研究成果

• [文献書誌] Hayakawa F.: "Differential consititutive activation between STAT-related proteins and MAP kinase in primary acute myelogenous leukaemia." Br J Haemat. 101. 521-528 (1998)
• [文献書誌] Kiyoi H.: "Intermal tandem duplication of the FLT3 gene is a novel modality of elnogation mutation which causes constitutive activation of the product." Lekemia. 12. 1333-1337 (1998)
• [文献書誌] Nakano Y.: "Molecular evolution of acute myeloid leukaemia in relapse:unstable N-ras and FLT3 genes compared with p53 gene." Br J Haemat. 102. in press (1999)
• [文献書誌] Kiyoi H.: "Prognostic implication of FLT3 and N-RAS gene mutations in acute myeloid leukemia." Blood. 93. in press (1999)