| 研究課題/領域番号 |
10176216
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| 研究種目 |
特定領域研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
下濱 俊 京都大学, 医学研究科, 助手 (60235687)
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| 研究期間 (年度) |
1998
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| 研究課題ステータス |
完了 (1998年度)
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| 配分額 *注記 |
1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
1998年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
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| キーワード | 神経細胞死 / 筋萎縮性側索硬化症 / ALS / グルタミン酸 / NO / NOS(NO合成酵素) / CGMP / PI3キナーゼ |
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| 研究概要 |
胎仔ラットの脊髄初代分散培養ニューロンを用いて筋萎縮性側索硬化症(ALS)における選択的運動ニューロン死の分子病態機序について検討した。グルタミン酸を暴露させるると濃度依存性にニューロンが障害されるが、24時間暴露すると10分暴露に比し運動ニューロンの選択的脆弱性が著明となること、受容体の関与についてはAMPA/KA型受容体のみならずNMDA型受容体も関与していることが明らかとなり、グルタミン酸受容体サブタイプの分布以外に選択的運動ニューロン死を規定するメカニズムが存在する可能性が示唆された。慢性低濃度のグルタミン酸暴露による運動ニューロン死はNO合成酵素(NOS)阻害剤とO_2消去剤であるSODによって抑制された。さらに長時間の半減期を有するNO放出薬を24時間暴露させるると運動ニューロンが選択的に障害されることから、グルタミン酸誘発運動ニューロン死にはNOの発生が関与し、運動ニューロンはNOに対して脆弱性を有することが示された。一方、非運動ニューロンは長時間低濃度のグルタミン酸やNOの暴露に対しては抵抗性を示すが、この機序に闇NO-グアニル酸シクラーゼ-cGMPカスケードを介した保護機構が関与している可能性を示すデータが得られ、ALSにおける選択的運動ニューロン死の分子病態に関する仮説を提唱した。
一方、ニコチン性受容体刺激による神経保護効果の分子機構についても研究を進めた。ニコチンはPI3 kinaseの下流にあるAktを活性化し,ニコチンのグルタミン酸毒性に対する神経保護効巣は、PI3 kinase-eのinhibitorであるLY294002で抑制された。ニコチン性受容体刺激による神経保護効果にPI3 kinaseカスケードが関与することが示唆された。
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