| 研究課題/領域番号 |
10307008
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
免疫学
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
斉藤 隆 千葉大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50205655)
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| 研究分担者 |
山崎 晶 千葉大学, 大学院・医学研究科, 助手 (40312946)
荒瀬 尚 千葉大学, 大学院・医学研究科, 助手 (10261900)
大野 博司 千葉大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (50233226)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
38,200千円 (直接経費: 38,200千円)
2000年度: 11,000千円 (直接経費: 11,000千円)
1999年度: 10,400千円 (直接経費: 10,400千円)
1998年度: 16,800千円 (直接経費: 16,800千円)
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| キーワード | TCRシグナル / プレT細胞レセプター / RIT / ノックアウトマウス / E-box / Gab-2 / CTLA-4 / CAST / 免疫抑制 / 分泌リソソーム / rap-1 / SHP-2 / ZAP-70 / 胸腺分化 / T細胞抗原レセプター / Co-stimulation / CD3結合分子 / Jakキナーゼ / 胸腺細胞選択 / シグナル伝達系 / 活性化制御 |
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| 研究概要 |
T細胞の活性化と分化のメカニズムをシグナルの観点から解析した。T細胞の機能を制御する分子として、TCR下流にネガティブに働くGab-2とco-stimulationレセプターCTLA-4による制御を解析した。共にTCRシグナルにネガティブに働き、T細胞活性化に伴って発現が誘導されるのでフィードバック抑制を担っている。Gab-2はSHP-2をリクルートし、CD3ζを含め脱リン酸化を促進して抑制する。IL-2レセプターを介する増殖シグナルには正に働くので、活性化T細胞では、発現誘導されたGab-2はTCRシグナルには抑制的に、増殖には促進的に働く。これまでユニークなシグナル分子として解析してきたCASTはコンディショナル欠損マウスの作製に成功し、これからin vivoの機能解析が可能になった。
T細胞分化に関しては、TCR-Tg/CD3ζ-KOマウスを用いることにより、TCRシグナルの強さによって、ネガティブ・ポジティブ選択が順序として制御されると共に、CD8/CD4へのコミットメントも同様にTCRシグナルの強さによって規定されることを示した。プレT細胞の分化を調節すると考えられる分子(RIT)をサブトラクションによってクローニングした。RITはDN胸腺細胞のなかでもpTα鎖を発現しているCD25^+DN細胞に最も高く、分化したCD4^+CD8^+細胞には全く発現していなかった。TCR刺激に伴ってプレT細胞ではpTα発現が低下し、逆にTCRα鎖発現が誘導されるが、RIT発現はこれらに完全に相関した。RIT欠損マウス作製のために数匹のキメラマウスが樹立できている。更に、pTα遺伝子のプロモーターを解析し、tandemに存在するE-box配列が、エンハンサーよりも強い活性で重要な役割を果たしていることを見いだした。このE-boxに結合するhelix-loop-helix転写因子が、HEB/E2Aであることを同定した。
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