気体神経メッセンジャー、COの発現機序とその生理作用

• 研究課題/領域番号: 10308034
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 遠山 正彌 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40028593)
• 研究分担者: 小川 智 金沢大学, 医学部, 教授 (90283746) ; 山下 俊英 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10301269) ; 玉谷 実智夫 (玉谷 美智夫) 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (30294052)
• 研究期間 (年度): 1998 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 36,610千円 (直接経費: 35,800千円、間接経費: 810千円); 2001年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2000年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円); 1999年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円); 1998年度: 23,400千円 (直接経費: 23,400千円)
• キーワード: HO-1 / CO / cGMP / 低酸素-再酸素負荷 / 低酸素負荷 / 細胞死 / アストロサイト / 脳虚血

研究概要

気体メッセンジャーである一酸化炭素(CO)の合成にはヘモオキシゲネース(HO)-I, IIが存在する。本研究ではHO-IIとそれにより産生されるCOの局在と意義について検討を加えた。低酸素刺激により神経系ではグリア細胞の一種であるアストロサイトにHO-IIの発現誘導が起きる。アストロサイトで産生されたCOはアストロサイトから漏出し神経細胞に作用する。アストロサイトと神経細胞の間には当然シナプスがなくCOは非シナプス性に神経細胞に作用する。次いで神経細胞がCOによりどのような細胞内代謝が引き起こされるかを検討した。その結果COは可溶性グアニルシルクラーゼを活性化、それにより神経細胞内でのcGMPの生成が促進されることを明らかとした。ついで低酸素負荷による神経細胞死にたいするCOの影響をもう一つの気体性メッセンジャーである一酸化窒素(NO)の効果と比較検討した。NOはCOと同じく低酸素刺激によりアストロサイトでiNO合成酵素(NOS)により産生され、神経細胞に作用し、COと同様の細胞内代謝の変化をもたらす。低酸素負荷により神経細胞は容易に死に至る。メディウムにNOを負荷すると低酸素負荷による神経細胞死は一層促進される。ところがCOを負荷すると低酸素による神経細胞死は抑制される。即ち、NOは細胞障害効果を、逆にCOは細胞保護効果を有する。同じ刺激で同じ細胞で産生され、共に神経細胞に同じ細胞内代謝の変化をもたらすCOとNOは異なる生理作用を有していることになる。低酸素刺激にさらされた神経細胞の生死はCOとNOの強さのバランスの差異に帰因している可能性が示された。

研究成果

• [文献書誌] Tamatani, M., Matsuyama, T., Yamaguchi, A., Mitsuda, N., Tsukamoto, Y., Taniguchi, M., Che, Y.H., Ozawa, K., Hori, O., Nishimura, H., Yamashita, A., Okabe, M., Yanagi, H., Stern, D.M., Ogawa, S., Tohyama, M.: "ORP150 protects against hypoxia/ischemia-induced neuronal death"Nature. Medicine. 7. 317-323 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Matsuzaki, H., Tamatani, M., Yamaguchi, A., Namikawa, K., Kiyama, H., Vitek, M.P., Mitsuda, N., Tohyama, M.: "Vascular endothelial growth factor rescues hippocampal neurons from glutamate-induced toxicity : signal transduction cascades"Faseb Journal,. 12. 1218-1220 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tamatani M, Matsuyama T, Yamaguchi A, Mitsuda N, Tsukamoto Y, Taniguchi M, Che YH, Ozawa K, Hori O, Nishimura H, Yamashita A, Okabe M, Yanagi H, Stern DM, Ogawa S, <Tohyama M>__________-.: "ORP150 protects against hypoxia/ischemia-induced neuronal death"Nat. Med.. 7. 317-323 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsuzaki H, Tamatani M, Yamaguchi A, Namikawa K, Kiyama H, Vitek MP, Mitsuda N, <Tohyama M>__________-.: "Vascular Endothelial Growth Factor Rescues Hippocampal Neurons from Glutamate-Induced Toxicity : Signal Transduction Cascades"FASEV J.. 15. 1218-1220 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tamatimi M, Mitsuda N, Matsuzaki H, Okado H, Miyake S, Vitek MP, Yamaguchi A, <Tohyama M>__________-.: "A Pathway of Neuronal Apoptosis Induced by H/R : Roles of NFkB and Bcl-2"J. Neurohem. 75. 683-693 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tamatani M, Che, YH, Matsuzaki H, Ogawa S, Okado H, Miyake S, Mizuno T, <Tohyama M>__________-.: "Tumor necrosis factor induces Bcl-2 and Bcl-x expression through NF kappa B activation in primary hippocampal neurons"J. Biol. Chem.. 274. 8531-8538 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sato N., Hori, O., Yamaguchi, A., Lambert, J. C., Chartier-Harlin, M. C., Robinson, P. A., Delacourte, A., Schmidt, A. M., Furuyama, T., Imaizumi, K., <Tohyama. M>__________-. and Takagi, T.: "A novel presenilin-2 splice varian in human Alzheimer's disease brain tissue"J. Neurohem. 72. 2498-505 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ozawa K, Kuwabara K, Tamatani M, Takatsuji K, Tsukamoto Y, Kaneda S, Yanagi H, Stern DM, Eguchi Y, Tsujimoto Y, Ogawa S, <Tohyama M>_________-.: "150-kDa oxygen-regulated protein (ORP150) suppresses hypoxia-induced apoptotic cell death"J. Biol. Chem. 274. 6397-6404 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsuzaki H, Tamatani M, Mitsuda N, Namikawa K, Kiyama H, Miyake S, <Tohyama M>__________-.: "Activation of Akt kinase inhibits apoptosis and changes in Bcl-2 and Bax expression induced by nitrc oxide in primary hippocampal neurons"J. Neurohem. 73. 2037-46 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tamatani, M., Matsuyama, T., Yamaguchi, A., Mitsuda, N., Tsukamoto, Y., Taniguchi, M., Che, Y.H., Ozawa, K., Hori, O., Nishimura, H., Yamashita, A., Okabe, M., Yanagi, H., Stern, D.M., Ogawa, S., Tohyama, M.: "ORP150 protects against hypoxia/ischemia-induced neuronal death"Nat. Med. 7. 317-323 (2001)
• [文献書誌] Matsuzaki, H., Tamatani, M., Yamaguchi, A., Namikawa, K., Kiyama, H., Vitek, M.P., Mitsuda, N., Tohyama, M.: "Vascular endothelial growth factor rescues hippocampal neurons from glutamate-induced toxicity : signal transduction cascades"Faseb J.. 12. 1218-1220 (2001)
• [文献書誌] Gomi,F.,Imaizumi,K.,Yoneda,T.,Okita,Y.,Mori,Y.,Miyoshi,K.,Hitomi,Fujikado,T.,Tano,Y. and Tohyama M.: "Molecular Cloning of a Novel Leucine Rich Repeat (LRR) Superfamily, Pal-1, which is specifically expressed in photoreceptor cells of retina."J.Neuroscience. 20. 3206-3213 (2000)
• [文献書誌] Tanabe K.,Tachibana T.,Yamashita T.,Che YH.,Yoneda Y.,Ochi T.,Tohyama M.,Yoshikawa H.,and Kiyama H.: "The small GTP-Binding protein TC10 promotes nerve elongation in neuronal cells, and its expression is induced during nerve regeneration in rats."J.Neuroscience. 20. 4138-4144 (2000)
• [文献書誌] Miyoshi,K.,Katayama,T.,Imaizumi,K.,Mori,Y.,Taniguchi,M.,Hitomi,J.,Yui,D.,Manabe,T.,Gomi,F.,Yoneda,T. and Tohyama,M.: "Characterization of mouse Ire1_ : cloning, mRNA localization in the brain and functional analysis in a neural cell line."Mol.Brain.Res. 85. 68-76 (2000)
• [文献書誌] Mori,Y.,Imaizumi,K.,Katayama,T.,Yoneda,T.& Tohyama,M: "Two cis-acting elements in the 3' untranslated region of a-CaMKII regulate its dendritic targeting."Nature Neuroscience. 3. 1079-1084 (2000)
• [文献書誌] Morihara,T.,Katayama,T.,Sato,N.,Yoneda,T.,Manabe,T.,Hitomi,J.,Abe,H.,Imaizumi,K.,& Tohyama,M.: "Absence of endoproteolysis but no effects on amyloid b production byalternative splicing forms of presenilin-1, which lack exon 8 and replace D257A."Mol.Brain.Res. 85. 85-90 (2000)
• [文献書誌] Yoneda.T.,Imaizumi.K.,Maeda.M.,Yui.D.,Manabe.T.,Katayam.T., and et al.: "Regulatory mechanisms of TRAF2 mediated signal transduction by Bcll0,MALT lymphoma associated protein"J.Biol.Cnem.. (in press). (2000)
• [文献書誌] Yamaguchi,A.,Hori,O.,D.M.Stern.,E.Hartmann.,Ogawa,S., and Tohyama,M.: "SERP1/RAMP4 stabilized membrane proteins during stress and facilitates subsequent glycosylation"J.CeIl.BioI.,. 147. 1195-1204 (1999)
• [文献書誌] Tamatani,M.,Che,Y.H.,Matsuzaki,H.,Ogawa,S.,Okado,H.,Miyake,S.,Mizuno,T., and Tohyama,M: "TNF Induces Bcl-2 and Bcl-x expression through NFkB activation in primary hippocampal neurons"J. Biol.Chem.. 274. 8531-8538 (1999)
• [文献書誌] Ozawa, K.,Kuwabara,K.,Tamatani,M.,Takatsuji,K.,Tsukamoto,Y. and et al.: "150kDa oxygen-regulated protein (ORP150) suppuresses hypoxia-induced apototiccell death"J. Biol.Chem.. 274. 6397-6404 (1999)
• [文献書誌] K.Ozawa,K.Kuwabara,M.Tamatani,K.Takatsuji,Y.Tsukamoto et al: "ORP150(150kDa Oxygen-Regulated Protein)supresses hypoxia-induced apopototic cell death." Journal of Biological Chemistry. (In press). (1999)
• [文献書誌] M.Tamatani,Y.Che,H.Matsuzaki,S.Ogawa,H.Okado,S.Miyake et al.: "TNF Induces Bcl-2 and Bcl-x expressIon through NFkB actIvatIon In prImary hIppocampal neurons" Journal of Biological Chemistry. (In press). (1999)
• [文献書誌] M.Tamatani,S.Ogawa,G.Nunez,M.Tohyama: "Growth factors prevent changes in Bcl-2 and Bax expression and neuronal apoptosis induced by nitric oxide" Cell Death Differentiation. 5. 911-919 (1998)
• [文献書誌] Yamashita T,Tamatani M.,Taniguchi M.: "Regulation of Na+/myo-inositol cotrasporter gene expression in hyperglycemi hippocanpus" Molecular Brain Research. 57. 167-172 (1998)
• [文献書誌] Ugawa S,Minami Y.,Guo W.,Saish Takatsuji K.,TohyamaM: "Receptor that leaves a sour taste in the mouth" Nature. 395. 555-556 (1998)
• [文献書誌] Tacke R,Tohyama M.,Ogawa S.,James L.Manley: "Human Tra2 Proteins Are Specific Activators of Rea-mRNA Splicing" Cell. 93. 139-148 (1998)