| 研究課題/領域番号 |
10470027
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
今井 正 自治医科大学, 医学部, 教授 (40049010)
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| 研究分担者 |
谷口 淳一 自治医科大学, 医学部, 講師 (90179838)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
6,600千円 (直接経費: 6,600千円)
1999年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
1998年度: 3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
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| キーワード | 近位尿細管 / Na輸送 / Na-重炭酸イオン共輸送 / troglitazone / インスリン / 膜電位 / プロスタグランジン / クリアランス |
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| 研究概要 |
(1)CS-045(tmghtazone)の尿細管作用:CS-045はインスリン抵抗性糖尿病の治療に有効な薬物であり、その作用はインスリンの分泌は変えず、インスリンの作用を増強することにあるとされている。しかしながら、使用中にしばしば浮腫を来たすことが知られているこの機序を解明するため、まずイオン輸送のもっとも大きな近位直尿細管(PST)を単離尿細管を潅流し、管腔内電位、細胞膜電位、ケーブル解析による経上皮抵抗、膜抵抗などの電気生理学的パラメータの測定とBCECFを用いて細胞内pH(pH0の測定をおこなった。10-5MのCS-045を溶液に加えると基底側膜電位Vbは軽度脱分極した。脱分極は基底側膜にある起電性のNa-3HCO3共輸送系の促進によると考え、HCO3コンダクタンスとpHiを測定した。CS-045によって基底側のHCO3コンダクタンスは明らかに大きくなり、pHiより見たNa-HCO3輸送活性は亢進し、CS-045を除くと回復した。またこのことより、CS-045は少なくとも近位尿細管尿細管に直接作用してNaHCO3輸送を促進する作用があることが明らかになった。
(2)ノックアウトマウスの尿細管機能の研究:PGE2受容体ノックアウトマウスのクリアランス棒を確立しデこ。ペントバルビタール麻酔科で尾辞脈からの生余の持続注入を行い、膀胱カテーテルで採取した尿量、浸透圧を測定し、PGE2の作用を観察した。PO日2によって尿量の増加、浸透圧の減少を観察した。ノックアウトマウスではこの反応はタ‡如していた。P糖蛋白(P-gp)ノックアウトマウスの近位尿細管の単離潅流に成功した。一連の実験により、P-gpは近位尿細管の管腔側膜での薬物排泄に重要であり、PKCおよびPI-3キナーゼを経由する機序で作用するが、ノックアウトマウスではこの機能が失われることがわかった。
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