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ヒト癌の総合的遺伝子診断と早期発見法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 10470040
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病体医化学
研究機関岡山大学

研究代表者

清水 憲二  岡山大学, 医学部, 教授 (10037286)

研究分担者 藤原 田鶴子  岡山大学, 医学部, 助手 (70108166)
小田 慈  岡山大学, 医学部, 教授 (50160875)
大内田 守  岡山大学, 医学部, 助教授 (80213635)
郭 春鋼  岡山大学, 医学部・附属病院, 医員
堺 明子  岡山大学, 医学部, 助手 (60205698)
研究期間 (年度) 1998 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
2000年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
1999年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
キーワードp107遺伝子 / HD-PTPチロシンホスファターゼ遺伝子 / 染色体3p21 / 癌抑制遺伝子 / ING1遺伝子 / ヘテロ接合性消失(LOH) / 染色体13q34 / 末梢血遺伝子診断 / ヘテロ接合性消失 / 融合遺伝子特異的分子診断 / 活性化変異特異的遺伝子診断 / 遺伝子内欠失 / チロシンホスファターゼ / AKT遺伝子 / 活性化変異特異的診断 / K-ras遺伝子
研究概要

【目的】本研究では、新規に創案した遺伝子解析法及び従来のマイクロサテライト解析法を用いて、ヒト癌における遺伝子異常を広範に検索し、新規遺伝子診断法や癌早期発見法を開発することを目的とした。
【方法】1,平成7年度設立の岡山大学腫瘍バンクに現在まで約1,200例の腫瘍-正常組織対を収集した。2,新たにAlu-PCRゲノムスキャン法と遺伝子全領域マルチSSCP法を開発し、欠失や点突然変異などを検索した。3,従来のマイクロサテライト(MS)解析法により癌における染色体欠失領域を広汎に検索した。4,末梢血中遊離DNAを用いた定量的及び定性的遺伝子診断法を確立するための基盤的研究を行なった。
【結果】新しい方法によって我々が以前MSI+の大腸癌などで発見した転写因子E2F4遺伝子内(CAG)13リピート数の癌特異的な変異は、その後多くの続報で確認された。又、その成因がミスマッチ修復遺伝子hMSH3の変異によることを発見したことが本研究の初期の大きな貢献であった。E2F4が作用するRB関連のp107遺伝子の初めて異常(部分欠失)をB-リンパ腫細胞で以前見い出していたが、この成因が約15kbp離れているAlu-配列間の疑似相同組み換えによることを発見した。更に新開発のゲノムスキャン法により、約30%の腎癌において染色体14q24-31にLOH領域を発見し、その領域に2種の癌抑制遺伝子候補を特定した。また多くの癌においてヘテロ接合性の消失(LOH)が見られる染色体3p21.3領域に発見した癌抑制遺伝子候補HD-PTPは、新しい群のチロシンホスファターゼであり、様々な信号伝達やアポトーシスの制御蛋白と相互作用する可能性が見い出され、国際特許化した。更に、頭頸部癌で染色体13q33-34のLOHが高頻度で起こることを示し、その部位に位置するING1遺伝子の全構造を解明すると共に、頭頸部癌検体3例において蛋白質の機能を失活させるような癌部特異的ミスセンス突然変異を初めて検出した。これはING1遺伝子が癌抑制遺伝子である初めての証拠となった。その他計7種の癌において計10種の癌抑制遺伝子候補を特定した。また3q26-27領域では癌遺伝子Bcl-6と類縁のPOZドメインを持つZn-Finger蛋白質を指令する新規癌遺伝子候補を見い出した。診断法としては、骨軟部腫瘍の融合遺伝子特異的分子診断法を確立したほか、末梢血中遊離DNAを従来の約1万倍の感度で定量する方法を確立すると共に、その中の癌特異的遺伝子異常(ras,p53遺伝子変異及び癌抑制遺伝子プロモーターのメチル化など)を高感度で検出する方法を開発した。これらは担癌患者の早期発見に有用な診断法となると期待される。

報告書

(4件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (61件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (61件)

  • [文献書誌] Yatsuki,H.: "Cloning of the Xenopus laevis aldolase C gene and analysis of its promoter function in developing Xenopus embryos and A6 cells."Biochim.Biophys.Acta.. 1442. 199-217 (1998)

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  • [文献書誌] Sawai,N.: "Thrombopoietin enhances theproduction of myeloid cells, but not megakaryocytes, in juvenile chronic myelogenous leukemia."Blood. 91. 4065-4073 (1998)

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  • [文献書誌] Shibuya,K.: "Physical and functional association of αLβ2 integrin (LFA-1) with DNAM-1 adhesion molecule."Immunity. 11. 1-20 (1999)

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  • [文献書誌] Tanino,M.: "Transforming Activity of the RL-akt Gene, a c-akt Gene Activated by Long Terminal Repeat Insertion in Murine Leukemia RL♂1 Cells."Mol.Carcinogenesis. 26. 286-297 (1999)

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  • [文献書誌] Iwanaga,A.: "Functional mutation of DNA polymerase β found in human gastric cancer-inability of the base excision repair in vitro."Mutation Res.. 435. 121-128 (1999)

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  • [文献書誌] Kukita,A.: "Osteoclast-derived zinc finger (OCZF) protein with POZ domain, a possible transcriptional repressor, is involved in osteoclastogenesis."Blood. 94. 1987-1997 (1999)

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  • [文献書誌] Nishiyama,M.: "11p15 translocations involving the NUP98 gene in childhood therapy-related acutemyeloid leukemia/myelodysplastic syndrome."Genes Chromoso.Cancer. 26. 215-220 (1999)

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  • [文献書誌] Yabe,Y.: "Human papillomavirus-5b DNA integrated in a metastatic tumor : cloning, nucleotide sequence and genomic organization."Int.J.Cancer. 80. 334-335 (1999)

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  • [文献書誌] 渡辺和英: "CYP2C遺伝子型判定における制限酵素消化の陽性対照の設計"TMD研究. 17(1). 17-23 (2000)

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  • [文献書誌] Ichimura,K.: "Structure of the human retinoblastoma-related p107 gene and its intragenic deletion in a B-cell lymphoma cell line."Gene. 251. 37-43 (2000)

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  • [文献書誌] Gunduz,M.: "Genomic structure of the human ING1 gene and tumor- specific mutations detected in head and neck squamous cell carcinomas."Cancer Res.. 60. 3143-3146 (2000)

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  • [文献書誌] Naito,N.: "A reverse transcriptase-polymerase chain reaction assay in the diagnosis of soft tissue sarcomas."Cancer. 89(8). 1992-1998 (2000)

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  • [文献書誌] Matsubara,N.: "Multiple tumors and a novel E2F-4 mutation ; a case report."Digestion. 62(2-3). 213-216 (2000)

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  • [文献書誌] Tsukuda,K.: "A novel activating mutation of the K-ras gene in human primary colon adenocarcinoma."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 278(3). 653-658 (2000)

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  • [文献書誌] Toyooka,S.: "HD-PTP : A novel protein tyrosine phosphatase gene on human chromosome 3p21.3."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 278(3). 671-678 (2000)

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  • [文献書誌] Horibe,K.: "Prognostic Factors in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia in Japan."Intern.J.Hematol.. 72. 61-68 (2000)

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  • [文献書誌] Isomura,H.: "Suppressive effect of human herpesvirus-6 on thrombopoietin-inducible megakaryocytic colony formation in vitro."J.Gen.Virol.. 81. 663-673 (2000)

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  • [文献書誌] Imashuku,S.: "Management of severe neutropenia with cyclosporin during initial treatment of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis."Leukemia Lymphoma. 36(3-4). 339-346 (2000)

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  • [文献書誌] Ito,S.: "A novel WD40 repeat protein, WDC146, highly expressed during spermatogenesis in a stage-specific manner."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 280(3). 656-663 (2001)

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  • [文献書誌] 清水憲二: "ミスマッチ修復機構と発癌"医学のあゆみ. 194(9). 661-665 (2000)

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  • [文献書誌] Yatsuki, H., et al: "Cloning of the Xenopus laevis aldolase C gene and analysis of its promoter function in developing Xenopus embryos and A6 cells."Biochim.Biophys.Acta. 1442. 199-217 (1998)

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  • [文献書誌] Sawai, N., et al: "Thrombopoietin enhances the production of myeloid cells, but not megakaryocytes, in juvenile chronic myelogenous leukemia."Blood. 91. 4065-4073 (1998)

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  • [文献書誌] Shibuya, K., et al: "Physical and functional association of αLβ2 integrin (LFA-1) with DNAM-1 adhesion molecule."Immunity. 11. 1-20 (1999)

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  • [文献書誌] Tanino, M., et al: "Transforming Activity of the RL-akt Gene, a c-akt Gene Activated by Long Terminal Repeat Insertion in Murine Leukemia RL♂1 Cells."Mol.Carcinogenesis. 26. 286-297 (1999)

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  • [文献書誌] Iwanaga, A., et al: "Functional mutation of DNA polymerase β found in human gastric cancer- inability of the base excision repair in vitro."Mutation Res.. 435. 121-128 (1999)

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  • [文献書誌] Kukita, A., et al: "Osteoclast-derived zinc finger (OCZF) protein with POZ domain, a possible transcriptional repressor, is involved in osteoclastogenesis."Blood. 94. 1987-1997 (1999)

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  • [文献書誌] Nishiyama, M., et al: "11p15 translocations involving the NUP-98 gene in childhood therapy-related acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome."Genes Chromoso.Cancer. 26. 215-220 (1999)

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  • [文献書誌] Yabe, Y., et al: "Human papillomavirus-5b DNA integrated in a metastatic tumor : cloning, nucleotide sequence and genomic organization."Int.J.Cancer. 80. 334-335 (1999)

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  • [文献書誌] Watanabe, K., et al: "Construction of positive control vectors in restriction digestion for CYP2C genotyping."TMD-Res.. 17(1) (in Japanese). 17-23 (2000)

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  • [文献書誌] Ichimura, K., et al: "Structure of the human retinoblastoma-related p107 gene and its intragenic deletion in a B-cell lymphoma cell line."Gene. 251. 37-43 (2000)

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  • [文献書誌] Gunduz, M., et al: "Genomic Structure of the Human ING1 Gene and Tumor-specific Mutations Detected in Head and Neck Squamous Cell Carcinomas."Cancer Res.. 60. 3143-3146 (2000)

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  • [文献書誌] Naito, N., et al: "A Reverse Transcriptase-Polymerase Chain Reaction Assay in the Diagnosis of Soft Tissue Sarcomas."Cancer. 89(8). 1992-1998 (2000)

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  • [文献書誌] Matsubara, N., et al: "Multiple tumors and a novel E2F-4 mutation. a case report."Digestion. 62(2-3). 213-216 (2000)

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  • [文献書誌] Tsukuda, K., et al: "A novel activating mutation of the K-ras gene in human primary colon adenocarcinoma."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 278(3). 653-658 (2000)

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  • [文献書誌] Toyooka, S., et al: "HD-PTP : A Novel Protein Tyrosine Phosphatase Gene on Human Chromosome 3p21.3."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 278(3). 671-678 (2000)

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  • [文献書誌] Horibe, K., et al: "Prognostic Factors in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia in Japan."Inter.J.Hematol.. 72. 61-68 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Isomura, H., et al: "Suppressive effect of human herpesvirus-6 on the thrombopoietin-inducible megakaryocytic colony formation in vitro."J.Gen.Virol.. 81. 663-673 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imashuku, S., et al: "Management of Severe Neutropenia with Cyclosporin During Initial Treatment of Epstein-Barr Virus-Related Hemophagocytic Lymphohistiocytosis."Leukemia Lymphoma. 36 (3-4). 339-346 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ito, S., et al: "A Novel WD40 Repeat Protein, WDC146, Highly Expressed during Spermatogenesis in a Stage-specific Manner."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 280. 656-663 (2001)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shimizu, K: "Mismatch repair and tumorigenesis."IGAKUNOAYUMI. 194(9) (A review in Japanese). 661-665 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 渡辺和英: "CYP2C遺伝子型判定における制限酵素消化の陽性対照の設計"TMD研究. 17(1). 17-23 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Ichimura,K.: "Structure of the human retinoblastoma-related p107 gene and its intragenic deletion in a B-cell lymphoma cell line."Gene. 251. 37-43 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Gunduz,M.: "Genomic structure of the human ING1 gene and tumor- specific mutations detected in head and neck squamous cell carcinomas."Cancer Res.. 60. 3143-3146 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Naito,N.: "A reverse transcriptase-polymerase chain reaction assay in the diagnosis of soft tissue sarcomas."Cancer. 89(8). 1992-1998 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Matsubara,N.: "Multiple tumors and a novel E2F-4 mutation ; a case report."Digestion. 62(2-3). 213-216 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tsukuda,K.: "A novel activating mutation of the K-ras gene in human primary colon adenocarcinoma."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 278(3). 653-658 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Toyooka,S.: "HD-PTP: A novel protein tyrosine phosphatase gene on human chromosome 3p21.3."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 278(3). 671-678 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Horibe,K.: "Prognostic Factors in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia in Japan."Intern.J.Hematol.. 72. 61-68 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Isomura,H.: "Suppresive effect of human herpesvirus-6 on thrombopoietin-inducible megakaryocytic colony ormation in vitro."J.Gen.Virol.. 81. 663-673 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Imashuku,S.: "Management of severe neutropenia with cyclosporin during initial treatment of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis."Leukemia Lymphoma. 36(3-4). 339-346 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Ito,S.: "A novel WD40 repeat protein, WDC146, highly expressed during spermatogenesis in a stage-specific manner."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 280(3). 656-663 (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 清水憲二: "ミスマッチ修復機構と発癌"医学のあゆみ. 194(9). 661-665 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tanino Motohiko: "Transforming activity of the RL-akt gene, a c-akt gene activated by long terminal repeat insertion in murine leukemia RL♂1 cells"Mol. Carcinogenesis. 26. 286-297 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shibuya Kazuko: "Physical and functional association of αLβ2 integrin(LFA-1) with DNAM-1 adhesion molecule"Immunity. 11. 1-20 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kukita Akiko: "Osteoclast-derived zinc finger(OCZF) protein with POZ domain, a possible transcriptional repressor, is involved in osteoclastogenesis"Blood. 94. 1987-1997 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Iwanaga Akinari: "Functional mutation of DNA polymerase β found in human gastric cancer - inability of the base excision repair in vitro"Mutation Res.. 435. 121-128 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 渡辺和英: "CYP2C遺伝子型判定における制限酵素消化の陽性対照の設計"TMD研究. 17(1). 17-23 (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Nishiyama Mayumi: "11p15 translocations involving the NUP98 gene in childhood therapy-related acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome"Genes Chromosomes Cancer. 26. 215-220 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takimoto Hidetaka: "Genetic alterations in the retinoblastoma protein-related p107 gene in human hematologic malignancies." Biochem.Biophys.Res.Commun.251. 264-268 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 清水憲二(共著): "がん遺伝子・がん抑制遺伝子" 中外医学社(東京)渋谷正史、山本雅 編, 317 (1998)

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      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 清水憲二(共著): "癌化のメカニズムを解く" 羊土社(東京)横田淳 編, 125 (1998)

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      1998 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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