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グルタチオンはβ-細胞の機能をどのように制御するか

研究課題

研究課題/領域番号 10470041
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態医化学
研究機関長崎大学

研究代表者

近藤 宇史  長崎大学, 医学部, 教授 (00158908)

研究分担者 鬼島 宏  東海大学, 医学部, 助手 (90204859)
山下 俊一  長崎大学, 医学部, 教授 (30200679)
赤澤 昭一  長崎大学, 医学部・附属病院, 助教授 (10145261)
研究期間 (年度) 1998 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
9,500千円 (直接経費: 9,500千円)
2000年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
1999年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
1998年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
キーワードグルタチオン / 膵β細胞 / γ-グルタミルシステイン合成酵素 / インスリン / ハンマーヘッドリボザイム
研究概要

活性酸素は生体を障害する因子であり、細胞の情報伝達の担い手である。活性酸素を消去する抗酸化機構は活性酸素を消去することによって恒常的に細胞の生理機能を維持している。グルタチオン(GSH)はこの抗酸化分子の中心をなす。更にレドックス制御を介して細胞の情報伝達を調節している。
本研究は膵β細胞の機能調節に及ぼすGSHの役割を明らかにすることを目的としている。本年度は次の2点について検討を加え新しい知見を得た。
(1)膵β-細胞の特徴はGSH濃度が低く保たれていることである。γ-グルタミルシステイン合成酵素(γ-GCS)はGSH合成の律速酵素である。活性基を有するγ-GCS heavy subunitと調節サブユニットのlight subunitの各々に対するアンチセンスヌクレオチドをハンマーヘッドリボザイムに結合させて、マウス膵β-細胞株MIN-6に導入し、GSH合成低下がβ-細胞の機能に及ぼす影響を検討した。
a)γ-GCSのどちらのサブユニットを導入してもGSH低下を誘導する事が可能であった。
b)GSHの持続的低下によって、MIN-6細胞でのインスリン分泌の亢進が認められた。
c)GSH低下でβ-細胞内のCa^<2+>濃度の上昇が認められ、このことがインスリン分泌亢進の一因であると思われた。
d)プロインスリンのリポーター遺伝子を導入すると、リボザイムを用いたGSH低下は、プロモーター活性を上昇させることが明らかとなった。
(2)MIN-6細胞を高濃度グルコース下で培養(27mM Glc)し正常(5.5mM Glc)と酸化ストレスに対する反応性を検討したところ、高Glc下にH_2O_2を負荷すると、P13-キナーゼ/Aktを介したアンチアポトーシスのカスケードが障害され、細胞傷害が強く生じることを明らかにした。GSH濃度を上昇させるとこの障害が改善したことから、GSH濃度のβ-細胞における抗酸化作用と情報伝達における重要性が示された。

報告書

(4件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (37件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (37件)

  • [文献書誌] H.Kondo, et al.: "Attenuation of Expression of γ-Glutamylcysteine Synthetase by Ribozyme Transfection Enhance Insulin Secretion by Pancreatic β-Cell Line, MIN6."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 278. 236-240 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Sakamaki, et al.: "Significance of glutathione-dependent antioxidant system in diabetes-induced embryonic malformations."Diabetes. 48. 1138-1144 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] E.Beutler, et al.: "The molecular basis of a case og γ-glutamylcysteine synthetase deficiency."Blood. 94. 2890-2894 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Kondo, et al.: "Regulation of γ-glutamylcysteine synthetase expression in response to oxidative stress."Free Rad.Res.. 31. 325-334 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Tanaka, et al.: "Cellular balance of glutathione levels through the expression of g-glutamylcysteine synthetase and glutathione thiol transferase gene in human hepatic cells resistant to ahione poison."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 1427. 367-377 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Cho, et al.: "Protective role of glutathione synthesis in response to oxidized low density lipoprotein in human vascular endothelial cells."Free Rad.Biol.Med.. 26. 589-602 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Tanaka, et al.: "Glutathione home ostasis in human hepatic cells : Overexpression of γ-glutamylcysteine synthetase gene in cell lines resostant to buthionine sulfoximine, an inhibitor glutathione synthesis."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 247. 697-703 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Cho, et al.: "Glutathione downregulates the phosphorylation of I κ B : autoloop regulation of the NF-κ B-mediated expression of NF-κB subunits by TNF-α in mouse vascular endothelial cells"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 253. 104-108 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Kijima, et al.: "Hammerhead ribozyme against g-glutamylcysteine synthetase mRNA down-regulate intracellular glutathione concentration of mouse islet cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 247. 697-703 (1998)

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  • [文献書誌] T.Kondo,F.Sawada.: "Exprimental protocols for reactive oxygen and nitrogen species. (N.Taniguchi, J.M.C.Gutteridge.Ed.)"OXFORD UNIVERSITY PRESS.. 4 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Kondo, et al.: "Attenuation of Expression of γ-Glutamylcysteine Synthetase by Ribozyme Transfection Enhance Insulin Secretion by Pancreatic β-Cell Line, MIN6."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 278. 236-240 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] E.Beutler, et al.: "The molecular basis of a case of γ-glutamylcysteine synthetase deficiency"Blood. 94. 2890-2894 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Kondo, et al.: "Regulation of γ-Glutamylcysteine synthetase expression in response to oxidative stress."Free Rad.Res.. 31. 325-334 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Tanaka, et al.: "Cellular balance of glutathione levels through the expression of gamma-glutamylcysteine synthetase and glutathione thiol transferase genes in human hepatic cells resistant to a glutathione poison."Biochim.Biophys.Acta. 1427(3). 367-377 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Sakamaki, et al.: "Significance of glutathione-dependent antioxidant system in diabetes-induced embryonic malformations."Diabetes. 48. 1138-1144 (1999)

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    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Cho, et al.: "Protective role of glutathione synthesis in response to oxidized low density lipoprotein in human vascular endothelial cells."Free Rad. Biol.Med.. 26. 589-602 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Cho, et al.: "Glutathione downregulates the phosphorylation of I κ B : autoloop regulation of the NF-κ B-mediated expression of NF-kB subunits by TNF-α in mouse vascular endothelial cells"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 253. 104-108 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Tanaka, et al.: "Glutathione homeostasis in human hepatic cells : Overexpression of γ-glutamylcysteine synthetase gene in cell lines resistant to buthionine sulfoximine, an inhibitor glutathione synthesis."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 246. 398-403 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Kijima, et al.: "Hammerhead ribozyme against γ-glutamylcysteine synthetase mRNA down-regulate intracellular glutathione concentration of mouse islet cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 247. 697-703 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Kondo, and F.Sawada.: "Glutathione (oxidized and reduced from) : assay mixture and measurement.Experimental protocols for reactive oxygen abd nitrogen species.(N.Taniguchi, J.M.C.Gutteridge, Ed.)"OXFORD University Press.. 57-60

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    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Mori, et al.: "Mltogen-Activated Protein Kinase, ERK1/2. is Essential for the Induction of Vascular Endothelial Growth Factor Ionizing Radiation Mediated by Activator Protein-1 in Human Glioblastoma Cells."Free.Rad.Res.. 33. 157-166 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] T.Morikawa, et al.: "Superoxide Dismutase in Alveolar Macrophages from Patients with Diffuse Panbronchiolitis."Clin.Invest.. 67. 546-551 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] K.Shimizu, et al.: "Expression of Superoxide Dismutase in Basal Cell Carcinoma."Acta.Med.Nagasaki. 45. 9-13 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] H.Kondo, et al.: "Attenuation of Expression of γ-Glutamylcysteine Synthetase by Ribozyme Transfection Enhance Insulin Secretion by Pancreatic β-Cell Line, MIN6."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 278. 236-240 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] T.Kondo,F.Sawada.: "Exprimental protocols for reactive oxygen and nitrogen species.(N.Taniguchi,J.M.C.Gutteridge.Ed.)"OXFORD UNIVERSITY PRESS.. 4 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] E.Beutler,et al.: "The molecular basis of a case of γ-glutamylcysteine synthetase deficiency"Blood. 94. 2890-2894 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] T.Kondo,et al.: "Regulation of γ-Glutamylcysteine synthetase expression in response to oxidative stress"Free Red.Res.. 31. 325-334 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] S.Goto,et al.: "Overexpression of glutathione S-transferase π enhances the acduct formation of cisplatin with glutathione in human cancer cells"Free Red.Res.. 31. 549-558 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] T.Iida,et al.: "Co-expression of gamma-glutamylcysteine synthetase subunits in response to cisplatin and doxorubicin in human cancer cells"Int.J.Cancer. 82. 405-411 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] H.Sakamaki,et al.: "Significance of glutathione-dependent antioxidant system in diabetes-induced embryonic malformations"Diabetes. 48. 1138-1144 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] S.Cho,et al.: "Protective role of glutathione synthesis in response to oxidized low density lipoprotein in human vascular endothelial cells"Free Red.Biol.Med.. 26. 589-602 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] H.Sakamaki,et al.: "Significance of Glutathione-dependent Antioxidant System in Diabetes-induced Embryonic Malformations." Diabetes. (in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] S.Cho,et al.: "Glutathione downregulates the phosphorylation of IκB:autoloop regulation of the NF-κB-mediated expression of NF-κB subunits by TNF-α in mouse vascular endothelial cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.253. 104-108 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] S.Todoroki,et al.: "High concentration of L-arginine suppresses nitric oxide synthase activity and produces reactive oxygen species in NB9 human neuroblastoma cells." Mol.Med.4. 515-524 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] D.M.Carlos,et al.: "Nicardipine normalizes elevated levels of antioxidant activity in response to xanthine oxidase-induced oxidative stress in hypertensive rat heart." Free Rad.Res.29. 143-150 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] H.Kijima,et al.: "Hammerhead ribozyme against γ-glutamylcysteine synthetase mRNA down-regulate intracellular glutathione concentration of mouse islet cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.247. 697-703 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] M.Iwanaga,et al.: "Nuclear factor-kappa B dependent induction of gamma glutamylcysteine synthetase by ionizing radiation in T98G human glioblastoma cells." Free Rad.Biol.Med.24. 1256-1268 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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