| 研究概要 |
慢性関節リウマチ(以下RA)関節軟骨破壊に軟骨細胞外マトリックスの分解は必須であり、一群のマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の関与が近年明らかになってきた。本研究課題での研究目的は、MMPの生化学的性質の解析とともに、RA関節組織でのMMPの作用機構を解明することにある。また、MMP活性抑制による関節軟骨破壊制御を目指す観点から、MMPインヒビターに関する研究も同時に行った。得られた主な研究成果は、以下の如くである。
(1)MT1-MMTによる潜在型MMP-2活性化にはインヒビターのTIMP-2の関与が必須であることが明らかとなった。また、TIMP-1はMT1-MMTとMT3-MMTにはインヒビターとして作用しないことを示すとともにMT3-MMTが細胞外マトリックス成分を分解することを明らかにした。さらにMT1-MMTは軟骨プロテオグリカンを独自の部位で切断することやある条件下で細胞膜よりsheddingされることを見出した。
(2)RA滑膜組織においては潜在型MMP-2の活性化がみられ、MT1,2,3-MMPのうちMT1-MMPの作用により活性化されていることが見出される。また、MT1-MMPはRA滑膜表層細胞に局在し、in situ zymographyで同部にゼラチン分解活性が実証された。
(3)RAと変形性関節症の関節液中MMP(MMP-1,2,3,7,8,,9,13)とTIMP(TIMP-1,2)産生量を測定するとともに、関節液中のメタロプロテアーゼ活性を測定することにより、RA関節液ではMMP量がTIMP量を上回っていることを示した。
(4)MT1-MMPに対する有効な剛性インヒビターを製薬企業と開発した。また、RA滑膜細胞をペントサンポリ硫酸で刺激すると、TIMP-3は転写後のレベルで特異的に産生亢進されることを明らかにした。
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