| 研究課題/領域番号 |
10470054
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | 弘前大学 |
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研究代表者 |
八木橋 操六 弘前大学, 医学部, 教授 (40111231)
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| 研究分担者 |
山岸 晋一朗 弘前大学, 医学部, 助手 (80301026)
和田 龍一 弘前大学, 医学部, 助手 (20260408)
黒滝 日出一 (黒田 日出一) 弘前大学, 医学部, 助教授 (40215108)
八木橋 法登 弘前大学, 医学部, 講師 (10250622)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
2001年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2000年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
1999年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
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| キーワード | 糖尿病 / 細胞障害 / 合併症 / 細小血管障害 / 末梢神経障害 / AGE / ポリオール代謝 / アルドース還元酵素 / トランスジェニックマウス / グリケーション / 活性酸素 / AGE(後期糖化生成物) / 細胞傷害 / 酸化ストレス / 血管障害 |
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| 研究概要 |
糖尿病では高血糖の結果、組織での代謝異常が惹起され、網膜、腎臓、末梢神経を代表とする特徴的合併症が起こる。その機構の詳細は不明のままだが、アルドース還元酵素(AR)を介したポリオール代謝の亢進、蛋白の非酵素的糖化、さらには組織でフリーラジカルの発生などが主なものとみなされている。そこで、高血糖からの細胞傷害機構を明らかにし、合併症に有効な治療指針の確立を目的として、ヒトAR高発現トランスジェニックマウス(Tg)、終末糖化産物(AGE)投与による、合併症動物モデルの作製を試み、ヒト類似の病変発生の有無、およびその変化を検討した。さらに、ヒト糖尿病患者剖検例を用いてポリオール代謝やAGE蓄積の合併症病変への関与、さらには糖尿病病変の中心である膵ランゲルハンス島変化についても検討を加えた。AR-Tgにおいては、とくに末梢神経組織での細胞内エネルギー代謝としてのNa, K-ATPase活性異常および蛋白Cキナーゼ活性について検討した。その結果、神経障害の程度はAR発現に依存し、高度であることが示された。それと連動し、Cキナーゼ、Na, KrATPaseの異常がみられ、ポリオール代謝亢進が細胞内シグナル伝達異常をもたらし、合併症病変をを惹起する経路が示された。AR阻害薬効果についても検討し、部分的ではあるが、有効性を認めた。また、ヒト糖尿病剖検例での合併症病変の程度はAR発現と相関を示した。一方、AGE投与ラットでは合併症早期病変類似の変化を作ることに成功した。ヒト糖尿病ではAGEの過剰蓄積を組織内にみた。さらに、ヒト糖尿病膵島では、酸化ストレスによるβ細胞傷害がみられ、高血糖持続がさらに膵病変を悪化させることが示された。これらの結果から、高血糖の持続はポリオール代謝亢進、AGE蓄積、活性酸素発生という機構で、合併症さらには膵島病変を進行させることが示された。
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