| 研究課題/領域番号 |
10470063
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | (財)佐々木研究所 |
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研究代表者 |
及川 恒之 財団法人佐々木研究所, 細胞遺伝部, 部長 (80150241)
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| 研究分担者 |
山元 ひとみ 財団法人佐々木研究所, 細胞遺伝部, 研究員 (30290977)
根岸 文子 財団法人佐々木研究所, 細胞遺伝部, 研究員 (40177902)
山田 俊幸 財団法人佐々木研究所, 細胞遺伝部, 主任研究員 (20183981)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
1999年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
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| キーワード | 白血病 / 細胞分化 / アポトーシス / PU.1 / Ets / 転写因子 / CBP / HDAC / がん遺伝子 / 白血球 / 細胞増殖 / 分化 |
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| 研究概要 |
われわれはこれまで、マウス赤白血病(MEL)の責任遺伝子であるestファミリーPU.1遺伝子をMEL細胞に発現させ、同時に分化誘導剤であるDMSOで処理すると、分化阻害とアポトーシスが起こることを見いだし、その分子機構を解析してきた。その増加抑制とアポトーシスにはbcl-2,c-myc遺伝子発現の低下の関与が推測されたが、今回の実験から、PU.1はc-mycプロモーター活性を量依存性に低下させること、PU.1には、転写活性に関与するヒストン脱アセチル化酵素であるHDAC1が結合することが明らかとなった。従って、PU.1はHDAC1をc-mycプロモ-ターにリクルートすることで、その転写活性を抑制すると推定された。一方、MEL細胞にDMSO存在下でPU.1を過剰発現させると、赤血球の生存や分化に関わる転写因子GATA-1のDNA結合能が著しく低下することを見いだした。従って、PU.1には転写のコアクチベーターであるCBP(CREB binding protein)が結合し、転写を量依存性に促進することが明らかとなった。また、CBPを競合することによる転写因子間での「負」のクロストークが観察された。MEL細胞にCBPを発現ベクターで過剰発現させると、PU.1により誘導される増殖抑制とアポトーシスは回避されたが、赤血球様細胞への分化の抑制は解除されなかった。さらに、PU.1過剰発現MEL細胞にはGM-CSF,M-CSF,G-CSFに対するレセプターやCD11b/CD18(Mac-1)、ミエロペルオキシダーゼなど多くの骨髄単球系に特徴的な遺伝子が発現され、貪食能をもつ細胞が多数出現しtた。異常のことから、PU.1は赤血球の分化を阻害するのみならず、マクロファージへの分化を促進することが示唆された。
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