| 研究課題/領域番号 |
10470097
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
衛生学
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学部, 教授 (20186993)
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| 研究分担者 |
吉田 達士 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (80315936)
松崎 洋一郎 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (70282522)
曽和 義広 京都府立医科大学, 医学部, 講師 (70315935)
高橋 千絵 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (90305574)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
13,000千円 (直接経費: 13,000千円)
2001年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2000年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
1999年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
1998年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
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| キーワード | p21 / WAF1 / gadd45 / プロモーター / p53 / 予防 / 癌 / HDAC阻害 / リ・フラウメニ症候群 / 科学予防 / 分子標的予防 / WAP1 / セストン脱アセチル化酵素阻害剤 / SAHA / Sp1 / Sp3 / 酪酸 / リ-フラウメニ症侯群 / p27 / Vitamin D_3 / NF-Y / Δ^<12>-プロスタグランディンJ_2 / gadd45遺伝子 / 紫外線 / ケルセチン / フラボン |
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| 研究概要 |
1.癌の予後に関係する重要な発癌抑制遺伝子であるp27遺伝子プロモーターを、発癌抑制効果の知られるVitamin D_3(VD_3)が活性化し細胞増殖抑制効果を示すことを明らかにした。この活性化はVD_3受容体を介さずに、Sp1とNF-Yを介していることを見い出した。この結果は、VD_3の副作用として重要な高カルシウム血症の要因となるVD_3受容体を介さない、副作用の少ない薬剤開発の可能性を示唆した。
2.食物繊維の代謝産物である酪酸がp21/WAF1を活性化し、この作用はヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害効果によることを報告した。これは、p21/WAF1プロモーターのSp1部位のSp1とSp3を介して活性化することを以前見い出していた。更に、今回酪酸が細胞周期停止およびDNA修復に関与するgadd45の発現を誘導することも見い出した。この活性化はプロモーター上のOct-1 boxおよびCCAAT boxの配列を介して起こることを明らかにした。p21/WAF1、gadd45はp53下流遺伝子である。p53は高発癌感受性集団であるリ・フラウメニ症候群の原因遺伝子であり、また、一般的悪性腫瘍の約半分において失活している。このことから、p21/WAF1,gadd45を活性化させるHDAC阻害剤は、リ・フラウメニ症候群の保因者や一般的発癌の特異的予防薬になる可能性が考えられる。
3.p53同様にヒト癌の約半数で失活しているp16遺伝子およびそのファミリー遺伝子p15,p18,p19遺伝子プロモーターと、p53下流遺伝子BAX, DR5,Siah-1,PUMA遺伝子プロモーターをクローニングした。そして、その調節薬剤をスクリーニングした結果、幾つかの興味深い薬剤を見い出しつつある。これらの薬剤が新たな癌特異的予防薬につながると期待される。
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