| 研究課題/領域番号 |
10470156
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 国際医療福祉大学 (1999)
自治医科大学 (1998) |
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研究代表者 |
西澤 正豊 国際医療福祉大学, 保健学部, 教授 (80198457)
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| 研究分担者 |
瀧山 嘉久 (滝山 嘉久) 国際医療福祉大学, 保健学部, 講師 (00245052)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
12,100千円 (直接経費: 12,100千円)
1999年度: 3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
1998年度: 8,300千円 (直接経費: 8,300千円)
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| キーワード | CAGリピート / ポリグルタミン / 凝集体 / 神経細胞死 / 微少*形成センター / 微小管形成センター / 細胞死 |
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| 研究概要 |
CAGトリプレットリピートの異常な伸張を伴う遺伝性神経変性疾患、特にMachado-Joseph病(MJD)における神経細胞の変性機序を解明することを目的として、正常および伸張したリピートを含むMJD1遺伝子の種々の断片をGFP発現ベクターに組み込み、COS細胞に導入してGFPとの融合蛋白として発現させ、細胞質および核内に凝集体が形成される過程を経時的に観察した。その結果、MJD1の遺伝子産物であるataxin-3中に凝集体形成に重要な役割を果たしている機能ドメインを複数同定した。
まずC末端領域は細胞質内に凝集体を形成するためには必須であり、C末端の15アミノ酸を除去すると、細胞質内には凝集体が形成されなくなることも明らかにした。この細胞質内凝集体はポリグルタミン鎖(ポリQ)が存在しなくても、正常長でも同様に形成され、tubulin抗体に認識されるtubulin系とco-localizeしていた。Microtubulus organizing center(MTOC)のマーカーとされるγ-tubulinともco-localizeすることから、この細胞質内凝集体はC末端領域を介して、核に隣接するMTOCに蓄積されているものと考えた。
リピートのN末領域には核への移行シグナルがあり、またcoiled-coil構造をとると想定される領域が同定された。この領域は伸張したポリQによって形成される凝集体に取り込まれること、および伸張したポリQによる核内凝集体の形成をある程度抑制すること、その結果として細胞死をもある程度抑制することを明らかにした。
ポリグルタミン病における凝集体の形成機構にはポリQ以外にも多くの因子が関与しており、今後他の原因遺伝子産物についても同様の解析が重要である。
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