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CAGリピート病脳における核内封入体の蛋白化学的研究

研究課題

研究課題/領域番号 10470157
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経内科学
研究機関理化学研究所

研究代表者

貫名 信行  理化学研究所, 病因遺伝子研究グループ, グループディレクター(研究職) (10134595)

研究分担者 長尾 芳朗  理化学研究所, CGAリピート病研究チーム, 研究員 (60211439)
研究期間 (年度) 1998 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
12,200千円 (直接経費: 12,200千円)
1999年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
1998年度: 9,200千円 (直接経費: 9,200千円)
キーワードCAGリピート病 / ポリグルタミン / 核内封入体 / ハンチンチン / ハンチントン病 / CAGリピート
研究概要

1)細胞モデル系の確立と結合タンパクの同定
CAGリピート病において凝集体形成過程に関するモデル系としてマウスニューロブラストーマ細胞におけるハンチンチンエクソン1+GFP融合タンパクの誘導的発現系を確立した。この系では伸長したポリグルタミン鎖のタンパク発現依存性に細胞死を引き起こした。このことは蛋白発現が直接に細胞死に関連していることを示している。細胞死に平行して凝集体形成が認められ、不溶性の融合蛋白の増加が認められた。この系における細胞死はカスペースの活性化を伴い、カスペースインヒビターは部分的に細胞死抑制効果をもたらした。さらにこの系においてシャペロン系の変化を検討したところ可溶性のハンチンチンエクソン1タンパクを免疫沈降することによってHDJ-1,HDJ-2、HSP70、HSC70が結合していることが示された。他の因子の結合は検討中である。
さらにハンチンチンエクソン1のトランスジェニックマウスモデルを用いてその肝臓から核内封入体を精製することに成功し、これと結合する蛋白の解析を行い、上記のHSPが結合することがわかった。
2)大腸菌における異常蛋白発現モデル
CAGリピート病において凝集体形成過程に関するモデル系として大腸菌におけるハンチンチンエキソン1の発現系を確立した。この系は大腸菌の細胞死を引き起こし、ゲリセロール、DMSOによって部分的に細胞死は軽減された。またハンチンチンエキソン1をGST融合蛋白として発現し、この相互結合反応について検討した。この融合蛋白は疾患領域を伸長をおこしたポリグルタミンに対する特異的抗体1C2との反応において正常リピート領域とも反応し、モデル系として不十分であることがわかった。
3)酵母における核移行に関与する因子の解析
またCAGリピート病において核内封入体が形成されろことが知られており、このため疾患遺伝子産物の核移行に関する研究が重要である。この点に関連して酵母においてある種の核移行にRNAが関与する現象があることを同定し、CGAリピート病において核移行に関与する因子としてRNAについても検討する必要があることを見いだした。

報告書

(3件)
  • 1999 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (23件)

  • [文献書誌] Yamashita, A.: "RNA-assisted transport of the meiotic regulator Mei2p in fission yeast"Cell. 95. 115-123 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 貫名信行: "神経細胞の死に方-見えるものと見えないもの-"臨床神経. 39. 2-3 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sieradzan, K. A.: "Huntington´s disease intranuclear inclusions contain truncated ubiquitinated nuntingtin protein"Exp. Neurol. 156. 92-99 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Wang, G-H.: "Caspase activation during apoptoic cells"NeuroReport. 10. 2435-2438 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 貫名信行: "Huntington病の原因遺伝子(IT15)の遺伝子産物ハンチンチン(huntingtin)の生物学的活性と発症機序"日本臨床. 57. 905-911 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 貫名信行: "痴呆生疾患の細胞障害分子機構 CAGリピート病"神経研究の進歩. 43. 851-857 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 貫名信行: "Annual Review 神経2000 2.CAGリピート病と核内封入体"編集:後藤文男、高倉公朋、木下真男、柳澤信夫、清水輝夫. 8-14 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 貫名信行: "臨床遺伝子医学ガイダンス-分子遺伝子医学ガイダンス- 12.神経筋疾患"編集:小澤敬也. 249-255 (200)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamashita,A., Watanabe,Y., Nukina,N., Yamamoto,M.: "RNA-assisted nuclear transport of the meiotic regulator Mei2p in fission yeast. Cell 95, 115-123 (1998)"Cell. 95. 115-123 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sieradzan,K.A., Mechan,A.O., Jones,L., Wanker,E.E., Nukina,N., Mann,D.M.A.: "Huntington's disease intranuclear inclusions contain truncated ubiquitinated huntingtin protein"Exp. Neurol.. 156. 92-99 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Wang,G-H., Mitsui,K., Kotliarova,S., Yamashita,A., Nagao,Y., Tokuhiro,S., Iwatsubo,T., Kanazawa,I., Nukina,N.: "Caspase activation during apoptotic cell death induced by expanded polyglutamine in N2a cells"NeuroReport. 10. 2435-2438 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 長尾芳朗: "CAGリピート病"実験医学(増刊). 17. 2214-2218 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Sieradzan K.A.: "Huntington's disease intranuclear inclusions contain truncated ubiquitinated huntingtin protein"Exp.Neurol. 156. 92-99 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Wang G-H.: "Caspase activation during apoptotic cell death induced by expanded polyglutamine in N2a cells"NeuroReport. 10. 2435-2438 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 貫名信行: "Huntington病の原因遺伝子(IT15)の遺伝子産物ハンチンチン(huntingtin)の生物学的活性と発症機序"日本臨床. 57. 905-911 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 長尾芳朗: "筋・神経・精神疾患 トリプレットリピート病"生体の科学. 50. 385-386 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 貫名信行: "痴呆性疾患の細胞障害分子機構「CAGリピート病」"神経研究の進歩. 43. 851-857 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 貫名信行: "Annual Review 神経 2000 2.CAGリピート病と核内封入体"編集:後藤文男,高倉公朋,木下真男,柳澤信夫,清水輝夫. 8-14 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 貫名信行: "臨床遺伝子医学ガイダンス-分子遺伝子医学ガイダンス-12. 神経筋疾患"編集:小澤敬也. 249-255 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 山下 朗: "RNA-assisted nuclear transport of the meiotic regulator Mei2p in fission yeast" Cell. 95. 115-123 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 貫名信行: "アポE4特異抗体を用いたアルツハイマー病血清・脳の検討" 臨床成人病. 28. 1238-1239 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 貫名信行: "CAGリピート病と核内封入体" 神経化学. 37. 256 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 貫名信行: "最新内科学体系プログレス12トリプレットリピート病の最近の進歩" 編集主幹:金澤一郎, 29-35 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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