| 研究課題/領域番号 |
10470222
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
内分泌学
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| 研究機関 | 東京大学 (1999-2000)
旭川医科大学 (1998) |
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研究代表者 |
田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (00171794)
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| 研究分担者 |
半田 宏 東京工業大学, フロンテイア創造共同研究センター, 教授 (80107432)
細野 治 東京大学, 医科学研究所, 助手 (50190210)
森本 幾夫 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30119028)
牧野 雄一 東京大学, 医科学研究所, 学術振興会特別研究員
林 慎一 崎玉県立がんセンター, 生化学部, 主任研究員 (60144862)
YUICHI Makino The University of Tokyo Insitute of Medical Science JSPS fellow (PD)
江口 英孝 埼玉県県立がんセンター研究所, 研究員 (00260232)
三浦 貴徳 旭川医科大学, 医学部, 助手 (90281881)
梅園 和彦 京都大学, ウィルス研究所, 教授 (50183752)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
10,600千円 (直接経費: 10,600千円)
2000年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
1999年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
1998年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円)
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| キーワード | 核内レセプター / 転写因子 / 遺伝子発現 / グルココルチコイド / 炎症 / 創薬 / 免疫 / グルココルチコイド受容体 / レドックス制御 / リガンド / 薬理学 / 内分泌学 / ステロイドホルモン / 核内受容体 / 分子生物学 |
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| 研究概要 |
1)グルココルチコイド受容体の翻訳後修飾(レドックスあるいはリン酸化による制御機構を解明)
レドックス感受性のシステイン残基がGRのDNA結合領域、核移行シグナルなどに存在することを明らかにした。また、それらのシステイン残基の還元性修飾がGR機能を増幅することを薬理学的に証明した。
2)グルココルチコイド受容体の核移行(分子機構の解明)
GRの核移行がリガンドのみならず細胞内酸化還元状態等によっても調節されることを明らかにした。
3)クロマチン高次構造との関連からグルココルチコイド受容体による転写機構を究明(グルココルチコイド受容体とクロマチン-DNA、histone、coactivator/corepressorとの相互作用の解明)
ウルソデオキシコール酸によるGR機能修飾機構の解析から、GRのリガンド結合領域がcoactivatorとの相互作用に必須であること、リガンドはかかるリガンド結合領域の立体構造を変化させることによりcoactivatorとGRの相互作用を多彩に調節することを明らかにした。
4)グルココルチコイド受容体と他の転写因子との相互作用(NF-kBとの相互作用のメカニズムを解明)
NF-kBの共役因子としてRef-1を新たに同定し、その成果を基盤としてGRとNF-kBの相互作用に関する新たなパラダイムについて究明中である。
今後、これらの研究を発展的に継続し、GRを標的とした創薬の分子基盤を確立するとともに、臨床的に有用な新たなGR作動薬発見に向かいたい(平成13年度〜平成14年度 基盤研容B(2)展開にて継続中)。
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