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肥満糖尿病発症に関わる中枢制御系因子の解明とその治療的応用への試策

研究課題

研究課題/領域番号 10470233
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 代謝学
研究機関大分医科大学

研究代表者

坂田 利家  大分医科大学, 医学部, 教授 (50037420)

研究分担者 吉松 博信  大分医科大学, 医学部, 助教授 (00166993)
浜口 和之  大分医科大学, 医学部, 講師 (60180931)
黒川 衛  大分医科大学, 医学部, 助手 (70301380)
研究期間 (年度) 1998 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
10,800千円 (直接経費: 10,800千円)
2000年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
1999年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
1998年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
キーワード糖尿病 / 神経ヒスタミン / 脱共役性蛋白 / ヒスタミン / レプチン / ヒスタミン受容体1ノックアウトマウス / db / dbマウス / UCP / エネルギー代謝調節 / 肥満糖尿病 / 内臓脂肪 / agouti related ptotain / 高インスリン血症 / Zucker fatty rat / Yellow Ay mice / MC4-R / uncoupling protain / agouti related protein / uncoupling protein
研究概要

糖尿病状態、また中枢性にヒスタミンを投与した時の脱共役性蛋白を含めたエネルギー代謝の変化についていくつかのモデルを用いて解析した。糖尿病モデル(ストレプトゾシン誘発性糖尿病ラット)の褐色、白色脂肪、骨格筋における脱共役性蛋白2,骨格筋の脱共役性蛋白3の発現は上昇し、褐色脂肪における脱共役性蛋白1の発現は低下した。褐色、白色脂肪、骨格筋における脱共役性蛋白の発現は組織特異的に変化していると考えられた。心筋においてもストレプトゾシン誘発性糖尿病ラットの脱共役性蛋白3は上昇したが、肥満糖尿病モデル(Znckerラット)などでの慢性的な声遊離脂肪酸血症の状態では脱共役性蛋白3の発現は変化しなかった。以上の結果より心筋の脱共役性蛋白3の発現は急性期の遊離脂肪酸の動態に影響されることが示唆された。次に神経ヒスタミンの摂食、脱共役性蛋白の発現を含めたエネルギー代謝変化について解析した。ヒスタミンの摂食行動を担うヒスタミン受容体1のノックアウトマウス(H1KOマウス)は高脂肪食を負荷すると、白色脂肪蓄積の有意な増加を認め、脂肪サイトカインの一つであるレプチン遺伝子の発現も増加していた。またH1KOマウスでは、レプチン投与による摂食抑制効果が減弱し、褐色脂肪脱共役性蛋白1の発現増加が抑制されていた。このことより、H1KOマウスはレプチン抵抗性であり、食餌誘導性肥満をきたしやすいことが判明した。ヒスタミン受容体1はレプチンのターゲットとして摂食、脱共役性蛋白を介したエネルギー代謝に関与していると考えられた。更に、レプチンシグナル低下状態である肥満糖尿病モデル(DIOマウス、db/dbマウス)にヒスタミンを中枢性に投与すると、その摂食量は減少し、褐色脂肪脱共役性蛋白1の発現増加した。以上より神経ヒスタミンは、摂食量の低下と併せエネルギー代謝改善作用をもつことが判明した。

報告書

(4件)
  • 2001 研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (32件)

  • [文献書誌] Sakata T, et al.: "Hypothalamic neuronal histamine: Implications of its homeostatic control of energy metabolism"Nutrition. 13. 403-411 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshimatsu H, et al.: "Hypothalamic neuronal histamine as a target of leptin in feeding behavior"Diabetes. 48. 2286-2291 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hidaka S, et al.: "Streptozotocin treatment upregulates uncoupling protein 3 expression in the rat heart"Diabetes. 48. 430-435 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masaki T, et al.: "Targeted Disruption ofHistamine Hi-Receptor Attenuates Regulatory Effects ofLeptin on Feeding, Adiposity and UCP Family in Mice"Diabetes. 50. 385-391 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sakata T, Yoshimatsu H, Kurokawa M.: "Hypothalamic neuronal histamine : Implications of its homeostatic control of energy metabolism"Nutrition. 13. 403-411 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshimatsu H, Itateyama E, Kondou S, Tajima D, k. Himeno, Hidaka S, Kurokawa M, Sakata T.: "Hypothalamic neuronal histamine as a target of leptin in feeding behavior"Diabetes. 48. 2286-2291 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hidaka S, Kakuma T, Yoshimatsu H, Sakino H, Fukuchi S, Sakata T.: "Streptozotocin treatment upregulates uncoupling protein 3 expression in the rat heart"Diabetes. 48. 430-435 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masaki T, Yoshimatsu H, Chiba S, Watanabe T, Sakata T.: "Targeted Disruption of Histamine H1 -Receptor Attenuates Regulatory Effects of Leptin on Feeding, Adiposity and UCP Family in Mice"Diabetes. 50. 385-391 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masaki T, et al: "Central Infusion of Histamine Reduces Fat Accumulation and Up-regulates USP Family in Leptin Resistant Obese Mice"Diabetes. 50,. 376-384 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Masaki T, et al: "Targeted Disruption of Histamine H1-Receptor Attenuates Regulatory Effects of Leptin on Feeding, Adiposity and UCP Family in Mice"Diabetes. 50,. 385-391 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kondou S, et al: "Molecular cloning of rat brain mitochondrial carrier protein-1 cDNA and its up-regulation during postnatal development"BBA. 1457. 182-189 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Masaki T, et al: "mpaired response of UCP family to cold exposure in diabetic (db/db) mice"AJP. 279(4). 1305-1309 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tastukawa M, et al: "Regional fat deposition in the legs is useful as a presumptive marker of antiatherogenesity in Japanese"PSEBM. 223(2). 156-162 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hanada R, et al: "Differential regulation of melanin-concentrating hormone and orexin genes in the agouti-related protein/melanocortin-4 receptor system"BBRC. 5;268(1). 88-91 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sakata T, et al.: "Control Mechanisms of Stress and Emotion : Neuroendocrine-Based Studies."Eds.by Yamashita H,Funder JW,Verbails JG,Ueta Y,Endo Y,Elsevier. 359 (1999)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sakata T, et al.: "Progress in Obesity Research 1998"Eds.by B.Guy-Grand and G.Aihoud,John Libbey. 679 (1999)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshimatsu H,et al.: "Hypothalamic neuronal histamine as a target of leptin in feeding behavior"Diabetes. 48. 2286-2291 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Masaki T,et al.: "Up-regulation of uterine UCP2 and UCP3 in pregnant rats"BBA. 1440. 81-85 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hidaka S,et al.: "Streptozotocin treatment upregulat Yoshimatsu H,et ales uncoupling protein 3 expression in the rat heart"Diabetes. 48. 430-435 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kang M,et al.: "Prostaglandin E2 mediates activation of hypothalamic histamine by interleukin-1 βin rats"Proc Exp Biol Med. 220. 88-93 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Masaki T,et al.: "Induction of rat uncoupling protein-2 gene treated with tumour necrosis factor alpha in vivo"Eur j Clin Invest. 29. 76-82 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Masaki T,et al.: "Tumor necrosis factor-α regulates in vivo expression of the rat UCP family differentially"BBA. 1436. 585-592 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Sakata T,et al.: "Control Mechanisms of Stress and Emotion:Neuroendocrine-Based Studies."Eds.by Yamashita H,Funder JW,Verbails JG,Ueta Y,Endo Y,Elsevier. 359 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Sakata T,et al.: "Progress in Obesity Research 1998"Eds.by B.Guy-Grand and G.Aihoud,Jhon Libbey. 679 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shuji Hidaka,et al.: "Streptozotocin treatment upregulates uncoupling prothein 3 expression in the rat heart." Diabetes. 48. 430-435 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Takayuki Masaki,et al.: "Tumor necrosis factor-α regulates in vivo expression of the rat UCP family differentially." Bioch Biophy Acta. 1436. 585-592 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Yasushi Teshima,et al.: "Alteration of heart uncoupling protein-2 mRNA regulated by sympathetic nerve and triiodothvronine during postnatal period in rats." Bioch Biophy Acta. 1448. 409-415 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Masahiro Kang,et al.: "Prostaglandin E2 mediates activation of hypothalamic histamine by interleukinl β in rats." Proc Soc Exp Biol Med. 220. 88-93 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Takako Fujise,et al.: "Satiation and masticatory function modulated by brain histamine in rats." Proc Soc Exp Biol Med. 217. 228-234 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Shuji Hidaka,et al.: "Molecular cloning of rat uncoupling 2 cDNA and its expression in genetically obese Zucker fatty (fa/fa) rats." Bioch Biophy Acta. 1389. 178-186 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Toshiie Sakata,et al.: "Progress in Obesity Research 1998" Eds.by B.Guy-Grand & G.Aihoud,John Libbey (in press), (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Toshiie Sakata,et al.: "Molecular Approaches to Energy Metabolism" Eds.by H.Yamashita & S.Koizumi,Elsevier (in press), (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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