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前立腺細胞特異的かつ強力な外来遺伝子発現法の開発とその前立腺癌遺伝子治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 10470337
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 泌尿器科学
研究機関京都大学

研究代表者

筧 善行  京都大学, 医学研究科, 助教授 (20214273)

研究分担者 寺井 章人  京都大学, 医学研究科, 講師 (50243019)
寺地 敏郎 (寺地 俊郎)  京都大学, 医学研究科, 助教授 (50207487)
垣塚 彰  大阪バイオサイエンス研究所, 第4研究部, 部長 (80204329)
水谷 陽一  京都大学, 医学研究科, 助手 (10243031)
羽淵 友則  京都大学, 医学研究科, 助手 (00293861)
研究期間 (年度) 1998 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
1999年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
1998年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円)
キーワード前立腺癌 / PSA / 遺伝子治療 / LNCAP細胞 / アンドロゲン反応性 / TSTAsystem / GFP / アデノウィルスベクター / LNCaP細胞 / TSTA system / GEP / アデノウイルス
研究概要

前立腺特異抗原(以下PSA)のプロモーター領域の解析を行い、5領域の5.3Kbが前立腺特異的なプロモーター活性を有することを、ヒト前立腺癌細胞で唯一アンドロゲン反応性を有するLNCaP細胞で証明した。しかし、そのプロモーター活性は弱いことから、人工的な転写活性化因子であるGAL4-VP16融合遺伝子を介在させたTwo Step Transcriptional Activation system0(以下TSTA)による発現増幅システムを導入した。その結果PSAを発現するLNCaP細胞のみで強い転写活性を認めた。さらに遺伝子治療への応用を目指し、Expanded-polyglutamine geneを発現させ、PSA特異的に細胞死を導くことができた。このTSTAシステムをアデノウイルスの系で発現させるため、リポーター遺伝子を発現する組み替えアデノウイルスを作成した。しかし、ベクター骨格が変化するにつれてGFPの発現が低下。アデノウイルスの系ではほとんど発現しないことが判明した。詳細な検討を行った結果、TSTAsystemの第一段階(プロモーターを含む)に問題があり、プラスミドでは成功したシステムが、ベクター骨格が変化するにつれて発現が低下することが分かった。一方、前立腺癌同所移植実験系を確立するための実験を平行して遂行した。まず、アンドロゲン反応性のLNCaP細胞にGFP遺伝子を導入し、GFPを恒常的に高発現し、しかも本来のアンドロゲン反応性やPSA産生能を保持するLNCaP-GFP細胞を樹立した。この細胞をSCIDマウスの前立腺に同所移植すると、従来の方法では最低12週間を要した肺転移の同定が蛍光顕微鏡下に4週で観察できた。この系を用いて、各種癌の進行・転移に関与するとされる、KAI-1やMRP-1を組み込んだアデノウィルスベクターや、アポトーシス誘導作用を有する三酸化ヒ素による転移抑制効果の検討を開始している。

報告書

(3件)
  • 1999 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (28件)

  • [文献書誌] Segawa T.: "Prostate-specific amplification of the ex-polyQ expresion : A novel approach for cancer gene therapy"Cancer Research. 58-11. 2282-2287 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kakehi Y.: "Chinical significance of nonpalpable prostate cancer with favorable biopsy features in Japanease men"European Urology. (印刷中). (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kakehi Y.: "Per-operative frozen section examination of pelvic nodes is unnecessary for the majority of clinically localized prostate cancers in the PSA-era"Intemational Joumal of Urology. (印刷中). (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Arai Y.: "Radical retropubic prostatectomy: time trends, morbiditty and mortaly in Japan"BJU Intemational. 85. 287-294 (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 筧 善行: "前立腺癌の臨床ー診断・治療体系の進歩ー、本邦前立腺癌の臨床統計"日本臨床. 56. 1969-1973 (1998)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 筧 善行: "「泌尿器科―診断と治療の最前線」―分子生物学の進歩"先端医療シリーズ. (印刷中). (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 筧 善行: "ベッドサイド泌尿器科学 4.抗癌化学療法薬剤耐性"南江堂. 4 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 筧 善行: "臨床泌尿器科のコツと落とし穴"中山書店. 2 (1999)

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    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Segawa T, Kakehi Y, et al.: "Prostate-specific amplification of the ex-poly Q expression : A novel approach for cancer gene therapy."Cancer Research. 58. 2282-2287 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kakehi Y., et al.: "Clinical significance of nonpalpable prostate cancer with favorable biopsy features in Japanese men."European Urology. in press.

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kakehi Y., et al.: "Per-operative frozen section examination of pelvic nodes is unnecessary for the majority of clinically localized prostate cancers in the PSA-era."International Journal of Urology. In press.

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Arai Y., Kakehi Y, et al.: "Radical retropubic prostatectomy : time trends, morbiditty and mortality in Japan."BJU International. 85. 287-294 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kakehi Y: "Epidemiology and clinical features of prostate cancer in Japan (in Japanese)"Nippon Rinsho. 56. 1969-1973 (1998)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kakehi Y.: "Development of molecular biological treatment for urological diseases (in Japanese)"Sentan-iryo series. (in press).

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kakehi Y.,: "Molecular aspect of anti-cancer agent resistance (in Japanese)"Nankodo, Bedside Hinyokikagaku. 4 (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kakehi Y.: "Radiotherapy for stage C and D1 prostate cancers (in Japanese)"Nakayamashoten, Caveats and pitfalls in clinical. 2 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Segawa T.: "Prostate-specific amplification of the ex-polyQ expression : A novel approach for cancer gene therapy"Cancer Research. 58・11. 2282-2287 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kakehi Y.: "Clinical significance of nonpalpable prostate cancer with favorable biopsy features in Japanese men"European Urology. (印刷中). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kakehi Y.: "Per-operative frozen section examination of pelvic nodes is unnecessary for the majority of clinically localized prostate cancers in the PSA-era"International Journal of Urology. (印刷中). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Arai Y.: "Radical retropubic prostatectomy: time trends, morbiditty and mortality in Japan"BJU International. 85. 287-294 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 筧 善行: "前立腺癌の臨床―診断・治療体系の進歩―、本邦前立腺癌の臨床統計"日本臨床. 56. 1969-1973 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 筧 善行: "「泌尿器科―診断と治療の最前線」―分子生物学の進歩"先端医療シリーズ. (印刷中). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 筧 善行: "ベッドサイド泌尿器科学 4.抗癌化学療法薬剤耐性"南江堂. 4 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 筧 善行: "臨床泌尿器科のコツと落とし穴"中山書店. 2 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takehiko Segawa: "Prostate-specific amplification of exprorled polyglutanmine expression:a novel approach for cancer gene therapy" Cancer Research. 58. 2282-2287 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Naoki Yoshimura: "Decision analysis for treatment of early stage prostate cancer" Japanese Journal of Cancer Research. 89・6. 681-689 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 筧 善行: "1990年以降のStage B2およびC症例に対する京都大学医学部泌尿器科の治療成績" 泌尿器外科. 印刷中.

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 筧 善行: "特集「前立腺癌の臨床」-診断・治療体系の進歩-本邦前立腺癌の臨床統計" 日本臨床. 56・8. 1969-1973 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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