| 研究課題/領域番号 |
10470463
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
化学系薬学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
遠藤 泰之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80126002)
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| 研究分担者 |
首藤 紘一 国立医薬品, 食品衛生研究所, 医薬品医療機器審査センター長(研究職)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
9,300千円 (直接経費: 9,300千円)
2000年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
1999年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
1998年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
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| キーワード | バンゾラクタム / テレオシジン / フォルボールエステル / 細胞内情報伝達 / 分子設計 / 受容体 / 疎水性相互作用 / ホウ素クラスター / ベンゾラクタム / 発癌プロモーター |
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| 研究概要 |
Teleocidin類及びphorbol ester類等の強力なPKCアゴニストの活性発現要素解明と新規活性物質の創製を目的として、本研究者らの見い出したteleocidin類の活性な立体配座と生物活性を再現した化合物benzolactam-V8の骨格を基盤として、本研究により、以下のような成果を得た。
1)PKCのX線結晶解析の座標からベンゾラクタム類及びbryostatinの結合様式、をドッキング法により解析し、水素結合性置換基と疎水性領域の形状の活性発現要素を解明した。
2)ベンゾラクタム類の疎水性側鎖位置変換による設計、合成を行い、疎水性側鎖のPKCアゴニスト活性との関連を詳細に検討し、選択的活性物質ベンゾラクタム-C類を得た。
3)新規骨格のPKCアゴニストの分子設計、すなわち、ステロイドあるいはデカリン骨格に7員環ラクタムを有する化合物の合成を行い、nMオーダーで活性を有する化合物を得た。
4)PKCアゴニストの疎水性の部分構造として新しい疎水性ファーマコフォアdicarba-closo-dodecaboraneが有効であることを見い出し、この概念を他の受容体リガンド(レチノイド、エストロゲン)に一般化し、生体内リガンド以上の高い活性を有する化合物を得た。この結果は本研究におけるリガンド疎水性構造変換の概念が従来の活性化合物とは体内動態が異なる新しいタイプの活性物質の設計として医薬の分野でも応用しうる発展性を示したこととなる。
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