| 研究課題/領域番号 |
10470472
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
化学系薬学
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
荻原 幸夫 名古屋市立大学, 薬学部, 教授 (70080166)
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| 研究分担者 |
小島 啓介 名古屋市立大学, 薬学部, 助手 (40275144)
能勢 充彦 名古屋市立大学, 薬学部, 講師 (60228327)
井上 誠 名古屋市立大学, 薬学部, 助教授 (50191888)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
4,400千円 (直接経費: 4,400千円)
1999年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1998年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
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| キーワード | 没食子酸 / ヒガンバナアルカロイド / アポトーシス / 選択性 / FK506 binding protein 12 / Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase / Histone H3 / FK506 binding protein12 / 没食子酸誘導体 / 細胞死 / カルシウム / 活性酸素 |
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| 研究概要 |
正常細胞に比べ癌細胞に対して選択的に細胞致死活性を示す天然物没食子酸とヒガンバナアルカイドの作用機序を検討した。没食子酸が誘導するHL-60RG細胞のアポトーシスにおいて、細胞内にいくつかのタンパク質の増加が観察された。そのうちの3つはFK506 binding protein 12 (FKBP12),peputidyl-prolyl sic-trans isomerase (Pin-1),histone H3であると同定した。FKBP-12とPinはRT-PCR法によりmRNAレベルの上昇が観察され、没食子酸処理後に新たに合成されることが示唆された。これらのタンパク質と活性酵素種、細胞内カルシウムの没食子酸が誘導する細胞死への関与を検討したところ、没食子酸が誘導するアポトーシスにおいて、始めに活性酸素が生産され、続いて細胞内カルシウムの上昇し、FKBP-12,Pin-1,Histone H3が増加することが明らかになった。また、没食子酸はカスパーゼ3を活性化することを見出したが、上記3種のタンパク質にはカスパーゼが認識するアミノ酸配列が存在せず、これらタンパク質はカスパーゼとは独立した系で働いていることが示唆された。Zephyranthes carinataから新規アルカロイドとして1-(3-hydroxybutylyl)pancratistatin(HBP)と1-((S)-(+)-3-beta-D-glucopyranosyloxybytylyl)pancratistatin(GBP)を単離した。これらの化合物は癌細胞に対して選択的細胞致死活性を示し、その作用機序をフローサイトメーダ-を用いて検討したところ、細胞の増殖をGBPは細胞周期のG0/G1期で止めること、また、HBPは細胞周期のG0/G1期、S期、G2/M期で止めることが明らかとなった。今後さらに詳細な検討が望まれる。
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