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核内癌遺伝子産物による細胞周期調節機構と細胞癌化

研究課題

研究課題/領域番号 10470477
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生物系薬学
研究機関北海道大学

研究代表者

有賀 寛芳  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20143505)

研究分担者 北浦 広剛  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (10281817)
平 敬宏  北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70197036)
有賀 早苗  北海道大学, 医療技術短期大学部, 教授 (90184283)
研究期間 (年度) 1998 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
10,400千円 (直接経費: 10,400千円)
1999年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
1998年度: 5,700千円 (直接経費: 5,700千円)
キーワードc-myc / ORC1 / 癌抑制遺伝子 / 転写制御 / 細胞周期 / アポトーシス / リン酸化 / クロマチン / Pim-1
研究概要

A.癌抑制遺伝子機能を有するc-Myc結合タンパク質MM-1の機能解析
c-Mycの転写活性化領域に結合し,転写抑制するタンパク質としてcDNAクローニングしたMM-1(Mori et al.,JBC,1988)は全長163アミノ酸を有する.リンパ腫,白血病,扁平上皮癌由来の培養細胞,癌患者由来のMM-1は157番目のアミノ酸が,癌細胞由来のMM-1の33%でAla→Thr,Argに変異していた.正常MM-1によるc-MycのRasとの協調的細胞癌化,細胞増殖能の抑制を,この変異MM-1は解除することから,MM-1はtumor suppressorの可能性が示唆された.
B.c-Myc結合タンパク質AMY-1の機能解析
AMY-1はMM-1同様,c-Mycの転写活性化領域に結合し,転写促進するタンパク質としてcDNAクローニングした(Taira et al.,Gnes Cells,1998).AMY-1はK562細胞の分化誘導因子として機能したFurusawa et al.2000).更にAMY-1 transgenic miceはオスマウスの不妊を呈した.AMY-1結合タンパク質を更にスクリーニングしたところ,精子形成時に重要な機能を有するA-kinase Anchor protein84(AKAP-84)がクローニングされた.AMY-1はAKAP-84のRII domain(A-kinaseのregulatory subunit結合部位)に結合することから,A-kinaseの正常な局在性を阻害し,精子形成細胞のアポトーシス誘導を起こすことが推定された.更にAMY-1はアクチン重合に関与するWAVEに結合し,アクチン重合の場を変化させた.
C.c-MycのORC1,CDC6との結合によるクロマチンremodeling
c-MycはDNA複製因子として同定されているORC1,CDC6と結合することが判明した.ORC1はクロマチンremoodeling因子で,c-Mycの転写能を活性化するSNF5と拮抗的にc-Mycに結合し,c-Mycをクロマチンから解離させ,転写抑制することが判明した(Takayama et al.2000).同様な効果はCDC6でも観察された.
D.c-Myc結合タンパク質MSSPノックアウトマウスの作成
MSSPノックアウトマウスは出生する子マウス数が極端に少ないことから,MSSPの発生段階で重要な寄与が示唆された.

報告書

(3件)
  • 1999 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] Taira T.: "Cell cycle-dependent switch of up-and down-regulation of himan hsp70 gene expression by interaction between c-Myc and CBF/NF-Y"J.Biol.Chem.. 274. 24270-24279 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Niki T.: "NSSP promotes the ras/myc cooperative cell transforming activity by binding to C-MYC"Genes Cells. 5. 127-140 (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitaura H.: "Reciprocal regulation via protein-protein interaction between c-Myc and p21cip1/waf1/sdi1 in DNA replication and transcription"J.Biol.Chem.. 275(in press). (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kyo S.: "Sp1 cooperates with c-Myc to activate transcription of human telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene"Nucleic Acids Res.. 28. 339-345 (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koike N.: "Identification of heterochromatin protein 1 (HP1) as a phosphorylation target by Pim-1 kinase and the effect of phosphorylation on the transcriptional"FEBS Lett.. 467. 17-21 (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujimoto M.: "Structure and comparison of genomic and complementary DNAs of mouse MSSP, a c-Myc binding protein"Int.J.Onc.. 16. 245-251 (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Taira, T., Sawai, M., Ikeda, M., Tamai, K., Iguchi-Ariga. S.M.M. and Ariga, H.: "Cell cycle-dependent switch of up- and down-regulation of human hsp70 gene expression by interaction between c-Myc and CBF/NF-Y."J. Biol. Chem.. 274. 24270-24279 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Niki, T., Izumi, S., Saegusa, Y., Taira, T., Takai, T., Iguchi-Ariga, S.M.M., and Ariga, H.: "MSSP promotes the ras/myc cooperative cell transforming activity by binding to C-MYC."Genes Cells. 5. 127-140 (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitaura, H., Shinshi, M., Uchikoshi, Y., Ono, T., Tsurimoto, T., Yoshikawa, H., Iguchi-Ariga, S.M. M. and Ariga, H.: "Reciprocal regulation via protein-protein interaction between c-Myc andp21cip1/waf1/sdi1 in DNA replication and transcription."J. Biol. Chem.. 275(in press). (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kyo, S., Takakura, M., Taira, T., Kanaya, T., Itoh, H., Yutsudo, M., Ariga, H. and Inoue, M.: "Sp1 cooperates with c-Myc to activate transcription of human telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene."Nucleic Acids Res.. 28. 669-677 (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koike, N., Maita, H., Taira, T., Ariga, H. and Iguchi-Ariga, S.M.M.: "Identification of heterochromatin protein 1 (HP1) as a phosphorylation target by Pim-1 kinase and the effect of phosphorylation on the transcriptional repression function of HP1."FEBS Lett.. 467. 17-21 (2000)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fujimoto, M., Matsumoto, K., Iguchi-Ariga, S.M.M and Ariga, H.: "Structure and comparison of genomic a complementary DNAs of mouse MSSP, a c-Myc binding protein."Int. J. Onc.. 16. 245-251 (2000)

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    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Taira, T.: "Cell cycle-dependent switch of up- and down -regulation of human hsp70 gene expression by interaction between c-Myc and CBF/NF-Y"J. Biol. Chem.. 274. 24270-24279 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Niki, T.: "MSSP promotes the ras/myc cooperative cell tansforming activity by binding to C-MYC"Genes Cells. 5. 127-140 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kitaura, H.: "Reciprocal reguletion via protein-protein interaction between c-Myc and p21cip1/waf1/sdi1 in DNA replication and tanscription"J.Biol.Chem.. 275. in press (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kyo, S.: "Sp1 cooperates with c-Myc to activate transcription of human telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene"Nucleic Acids Res.. 28. 339-345 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Koike, N.: "Identification of heterochromatin protein 1(HP1) as a phosphorylation target by Pim-1 kinase and the effect of phosphorylation on the transcriptional"FEBS Lett.. 467. 17-21 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Fujimoto, M.: "Structure and comparison of genomic and complementary DNAs of mouse MSSP, a c-Myc binding protein"Int. J. Onc.. 16. 245-251 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Mori,K: "MM-1,a novel C-MYC associating protein which represses transcriptional activity of C-MYC" J.Biol.Chem.273. 29794-29800 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ikuta,T.: "Structural analysis of mouse tenascin-X: Evolutionary aspects of reduplication of FNIII repeats in the tenascin gene family" Gene. 217. 1-13 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Kimura,K.: "c-Myc gene single-strand binding protein-1,MSSP-1,suppresses transcription of a-smooth muscle actin gene in chicken visceral smooth muscle cells" Nucleic Acids Res.26. 2420-2425 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Fujimoto,M.: "Characterization of an element positively regulating the transcription of MSSP gene-2 which encodes C-MYC binding proteins." Gene. 214. 113-120 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Taira,T.: "AMY-1,a novel C-MYC binding protein that stimulates transcriptional activity of C-MYC" Genes Cells. 3. 551-567 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Tsuchiya,T.: "Ku antigen binds to Alu family DNA" J.Biochem.123. 120-127 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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