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皮質ニューロンの配列を制御する分子機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 10480213
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経解剖学・神経病理学
研究機関理化学研究所 (1999-2000)
高知医科大学 (1998)

研究代表者

小川 正晴  理化学研究所, 細胞培養技術研究開発チーム, チームリーダー(研究職) (50111951)

研究分担者 仲嶋 一範  東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (90280734)
研究期間 (年度) 1998 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
11,900千円 (直接経費: 11,900千円)
2000年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
1999年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
1998年度: 8,100千円 (直接経費: 8,100千円)
キーワードREELIN / DAB1 / CNR / CEREBRAL CORTEX / LAYERING / REELER / YOTARI / CAJAL-RETZIUS CELLS / 脳皮質 / 層構造 / 細胞移動 / リーリンシグナルカスケード / リーラー / Cdk5 / ニューロン産生 / リーリン / Disabled-1 / ヨタリ / Reelin / CR-50 / m-Dab-1 / Cerebe llum / Purkinje cells / Granule cells / cell positioning / migration
研究概要

リーラーミュ-タントマウスの原因遺伝子産物Reelinを特異的に認識し、かつその機能を阻害する効果をもつ抗体CR-50を分取し、皮質ニューロンの配置がReelinによって制御されていることを明らかにしてきた。Reelinは分泌性のタンパク質で、Reelin同士がCR-50認識部位を介して会合体を作ること、この会合体形成がReelinの機能に重要であることを示した。突然変異マウスヨタリの解析からDab1遺伝子の変異によってもリーラーとほぼ同じ表現型を示し、L1レトロトランスポゾンがDab1遺伝子内に挿入された結果スプライシング異常がおこってDab1蛋白質が完全に欠損することを明らかにした。ReelinがCajal-Retzius細胞で作られ分泌されるのに対して、Dab1はこの細胞に隣接するニューロンに発現し、非受容体型のチロシンリン酸化酵素に結合してシグナル伝達に関係する蛋白質である。同じ表現型を示すことから、Dab1はReelinシグナル伝達の下流の要として細胞移動/配置に直接に関係している。細胞外分子のReelinを感知し、細胞内のDab1のリン酸化に連結するような機能をもつReelin受容体の存在が予想された。先にチロシンリン酸化酵素Fynと結合する新規カドヘリン型受容体(CNRs)が八木らによって見い出されていた。またFynの欠損マウスにおいても皮質構造に異常が認められていた。そこで、CNRsがReelinの受容体に該当する可能性が予想され、この点を検討した結果、CNRsが、Reeinの受容体であること、またその結合サイトを明らかにした。CNRsに加えて、膜蛋白質であるapoER2およびVLDLRもReelin受容体であることが明らかにされている。このような複数のReelin受容体がどのように協調して機能しているのか、またDab1の下流において、細胞の移動/配置に関わる要因について現在検討している。

報告書

(4件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (67件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (67件)

  • [文献書誌] Drakew,A.,Frotscher,M.,Deller,T.,Ogawa,M.and Heimrich,B.: "Developmental distribution of a reeler gene-related antigen in the rat hippocampal formation visualized by CR-50 immunocytochemistry."Neuroscience. 82. 1076-1086 (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sato,Y.,Hirata,T.,Ogawa,M.and Fujisawa,H: "Requirement for early-generated neurons recognized by monoclonal antibody lot1 in the formation of lateral olfactory tract."J.Neurosci.. 18. 7800-7810 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Rice,D.S.,Sheldon,M.,D'Arcangelo,G.Nakajima,K.,Goldowitz,D.andCurran,T: "Disabled-1 acts downstream of Reelin in a signaling pathway that controls laminar organization in the mammalian brain."Development. 125. 3719-3929 (1998)

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  • [文献書誌] Senzaki,K.,Ogawa,M.and Yagi,T: "Proteins of the CNR family are multiple receptors for Reelin."Cell. 99. 635-647 (1999)

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  • [文献書誌] Mikoshiba,K.,Aruga,J.,Nagai,T.,Nakata,K.,Nakajima,K.,Miyata,T.and Ogawa,M.: "Molecular mechanism involved in neural induction and neuronal fate determination."Proceeding of the International Workshop 1999,Neuronal Precursor Cell Biology and Application for Treatment of Inborn Error of Metabolism,. 168-183 (1999)

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  • [文献書誌] Borrell,V.,Del Rio,J.A.,Alcantara,S.,Deren,M.,Martinez,A.,D'Arcangelo,G.Nakajima,K.,Mikoshiba,K.,Derer,P.,Curran,T.and Soriano,E.: "Reelin regulates the development and synaptogenesis of the layer-specific entorhinal-hippocampal connections."J.Neurosci.. 19. 1345-1358 (1999)

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  • [文献書誌] Utunomlya-Tate,N.,Kubo,K.,Tate,S.,Kainosho,M.,Katayama,E.,Nakajima,K.and Mikoshiba,K.: "Reelin molecules assemble together to form a large protein complex, which is inhibited by the function-blocking CR-50 antibody."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 97. 9729-9734 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Darmanto,W.,Inouye,M.,Takagishi,Y.,Ogawa,M.,Mikoshiba,K.and Murata,Y.: "Derangement of Purkinje cells in the rat cerebellum following prenatal exposure to X-irradiation : decreased Reelin level is a possible cause."J.Neuropathol.Exp.Neurol.. 59. 251-262 (2000)

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  • [文献書誌] Kawaguchi,A.,Miyara,T.,Sawamoto,K.,Takashita,N.,Murayama,A.,Akamatsu,W.,Ogawa,M.,Okabe,M.,Tano,Y.,Goldman,S.A., and Okano,H.: "Nestin-EGFP trangenic mice : visualization of the self-renewal and multipotency of CNS stem cells."Mol.Cell.Neurosci.. 17. 259-273 (2001)

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  • [文献書誌] Ohshima,T.,Ogawa,M.,Veeranna,Hirasawa,M.,Longenecker,G.,Jshiguro,K.,Pant,H.C.,Brady,R.O.,Kulkarni,A.B.and Mikoshiba,K.: "Synergistic contributions of Cdk5/p35 and Reelin/Dab1 to the positioning of cortical neurons in the developing mouse brain."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 98. 2764-2769 (2001)

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  • [文献書誌] Yamada,M.,Miyakawa,T.,Duttaroy,A.,Moriguchi,T.,Maklta,R.,Ogawa,M.,Chou,C.J.,Xia,B.,Crawtey,J.N.,Felder,C.C.,Deng,C.-X., and Wess,J.: "Mice lacking the M3muscarinic acetylcholine receptor are hypophagic and lean."Nature. 410. 207-212 (2001)

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  • [文献書誌] 先崎浩次,小川正晴,八木健: "マウス大脳皮質層構造形成機構における新たな分子メカニズムの解明-CNR ファミリーはReelinの多重受容体である-。"実験医学. 18. 784-787 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Alvarez-Dolado,M.,Ruiz,M.,Del Rio.J.A.,Alcantara,S.,Burgaya,F.,Sheldon,M.,Nakajima,K.,Bernal,J.,Howell,B.W.,Soriano,E.and Murioz,A,: "Thyroid hormone regulates reelin and dab1 expression during brain development."J.Neurosci.. 19. 6979-6993 (1999)

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  • [文献書誌] Nishikawa,S.,Goto,S.,Hamasaki,T.,Ogawa,M.& Ushio,Y.: "Transient and compartmental expression of the reeler gene product Reelin in the developing rat striatum."Brain Res.. 850. 244-248 (1999)

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  • [文献書誌] Fatemi,S.,Emamian,E.S.,Kist,D.,Sidwell.R.W.,Nakajima,K.,Akhter,P.,Sheikh,S.and Bailey,K.: "Defective corticogenesis and reduction in Reelin immunoreactivity in cortex and hippocampus of prenatally infected neonatal mice."Mol.Pscyiatry. 4. 145-154 (1999)

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  • [文献書誌] Yip,J.W.,Yip,Y.P.L.,Nakajima,K.and Capriotti,C: "Reelin controls position of autonomic neurons in the spinal cord."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 97. 8612-8616 (2000)

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  • [文献書誌] Kojima,T.,Nakajima,K.and Mikoshiba,K.: "The disabled 1 gene is disrupted by a replacement with L1 fragment in yotari mice"Mol.Brain Res.. 75. 121-127 (2000)

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  • [文献書誌] Nakamura,Y.,Sakakibara,S.,Mlyata,T.,Ogawa,M.,Shimazaki,T.,Weiss,S.,Kageyama,R.and Okano,H.: "The bHLH gene Hes1 as a repressor of the neuronal commitment of CNS stem cells."J.Neurosci.. 20. 283-293 (2000)

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  • [文献書誌] 仲嶋一範,御子柴克彦,小川正晴: "大脳・小脳皮質における細胞配列の分子機構。"蛋白質・核酸・酵素. 45. 241-247 (2000)

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  • [文献書誌] 山田真久,牧田亨介,宮田卓樹,小川正晴: "皮質形成のメカニズム-脳構築を担う液性因子リーリンタンパク質"実験医学. 18. 1276-1282 (2000)

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  • [文献書誌] 宮田卓樹,小川正晴: "小脳の発生に関する分子機構:プルキンエ細胞と顆粒神経細胞の大河ドラマ"神経研究の進歩. 44. 965-973 (2000)

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  • [文献書誌] 小川正晴: "大脳皮質の構築とリーリンシグナル伝達系"日本神経精神薬理学雑誌(Jpn.J.Neuropsychopharmacol.). 20. 169-174 (2000)

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  • [文献書誌] 仲嶋一範 ら: "脳神経科学イラストレイテッド(森寿,真鍋俊也,渡辺雅彦,岡野栄之,宮川剛 編)"羊土社. 8 (2000)

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  • [文献書誌] Alvarez-Dolado, M., Ruiz, M., Del Rio, J.A., Alcantara, S., Burgaya, F., Sheldon, M., Nakajima, K., Bernal, J., Howell, B.W., Soriano, E.and Murioz, A.: "Thyroid hormone regulates reelin and dab1 expression during brain development."J.Neurosci.. 19. 6979-6993 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nishikawa, S., Goto, S., Hamasaki, T., Ogawa, M.& Ushio, Y.: "Transient and compartmental expression of the reeler gene product Reelin in the developing rat striatum."Brain Res.. 850. 244-248 (1999)

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  • [文献書誌] Fatemi, S., Emamian, E.S., Kist, D., Sidwell, R.W., Nakajima, K., Akhter, P., Sheikh, S.and Bailey, K.: "Defective corticogenesis and reduction in Reelin immunoreactivity in cortex and hippocampus of prenatally infected neonatal mice."Mol.Pscyiatry. 4. 145-154 (1999)

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  • [文献書誌] Yip, J.W., Yip, Y.P.L., Nakajima, K.and Capriotti, C.: "Reelin controls position of autonomic neurons in the spinal cord."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 97. 8612-8616 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kojima, T., Nakajima, K.and Mikoshiba, K.: "The disabled 1 gene is disrupted by a replacement with L1 fragment in yotari mice."Mol.Brain Res.. 75. 121-127 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nakamura, Y., Sakakibara, S., Miyata, T., Ogawa, M., Shimazaki, T., Weiss, S., Kageyama, R.and Okano, H.: "The bHLH gene Hes1 as a repressor of the neuronal commitment of CNS stem cells."J.Neurosci. 20. 283-293 (2000)

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  • [文献書誌] Drakew, A., Frotscher, M., Deller, T., Ogawa, M.and Heimrich, B.: "Developmental distribution of a reeler gene-related antigen in the rat hippocampal formation visualized by CR-50 immunocytochemistry."Neuroscience. 82. 1076-1086 (1988)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sato, Y., Hirata, T., Ogawa, M.and Fujisawa, H.: "Requirement for early-generated neurons recognized by monoclonal antibody lot1 in the formation of lateral olfactory tract."J.Neurosci.. 18. 7800-7810 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Rice, D.S., Sheldon, M., D'Arcangelo, G.Nakajima, K., Goldowitz, D.and Curran, T.: "Disabled-1 acts downstream of Reelin in a signaling pathway that controls laminar organization in the mammalian brain."Development. 125. 3719-3929 (1998)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Senzaki, K., Ogawa, M.and Yagi, T.: "Proteins of the CNR family are multiple receptors for Reelin."Cell. 99. 635-647 (1999)

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  • [文献書誌] Mikoshiba, K., Aruga, J., Nagai, T., Nakata, K., Nakajima, K., Miyata, T.and Ogawa, M.: "Molecular mechanism involved in neural induction and neuronal fate determination."Neuronal Precursor Cell Biology and Application for Treatment of Inborn Error of Metabolism. 168-183 (1999)

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  • [文献書誌] Borrell, V., Del Rio, J.A., Alcantara, S., Deren, M., Martinez, A., D'Arcangelo, G.Nakajima, K., Mikoshiba, K., Derer, P., Curran, T.and Soriano, E.: "Reelin regulates the development and synaptogenesis of the layer-specific entorhinal-hippocampal connections."J.Neurosci.. 19. 1345-1358 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Utunomiya-Tate, N., Kubo, K., Tate, S., Kainosho, M., Katayama, E., Nakajima, K.and Mikoshiba, K.: "Reelin molecules assemble together to form a large protein complex, which is inhibited by the function-blocking CR-50 antibody."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 97. 9729-9734 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Darmanto, W., Inouye, M., Takagishi, Y., Ogawa, M., Mikoshiba, K.and Murata, Y.: "Derangement of Purkinje cells in the rat cerebellum following prenatal exposure to X-irradiation : decreased Reelin level is a possible cause."J.Neuropathol.Exp.Neurol.. 59. 251-262 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawaguchi, A., Miyata, T., Sawamoto, K., Takashita, N., Murayama, A., Akamatsu, W., Ogawa, M., Okabe, M., Tano, Y., Goldman, S.A., and Okano, H.: "Nestin-EGFP trangenic mice : visualization of the self-renewal and multipotency of CNS stem cells."Mol.Cell.Neurosci.. 17. 259-273 (2001)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ohshima, T., Ogawa, M., Veeranna, Hirasawa, M., Longenecker, G., Jshiguro, K., Pant, H.C., Brady, R.O., Kulkarni, A.B.and Mikoshiba, K.: "Synergistic contributions of Cdk5/p35 and Reelin/Dab1 to the positioning of cortical neurons in the developing mouse brain."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 98. 2764-2769 (2001)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamada, M., Miyakawa, T., Duttaroy, A., Moriguchi, T., Makita, R., Ogawa, M., Chou, C.J., Xia, B., Crawley, J.N., Felder, C.C., Deng, C.X., and Wess, J.: "Mice lacking the M3muscarinic acetylcholine receptor are hypophagic and lean."Nature. 410. 207-212 (2001)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Darmanto,W. et al.: "Derangement of Purkinje cells in the rat cerebellum following prenat al exposure to X-irradiation : decreased Reelin level is a possible"J.Neuropathol.Exp.Neurol.. 59. 251-262 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kawaguchi,A. et al.: "Nest in-EGFP trangenic mice : visualization of the self-renewal and mult ipotency of CNS stem cells"Mol.Cell.Neurosci.. (In press).

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Ohshima,T. et al.: "Synergistic contributions of Cdk5/p35 and Reelin/Dab1 to the positioning of cortical neurons in the developing mouse brain."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. (In press).

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada,M. et al.: "Mice lacking the M3 muscarinic acetylcholine receptor are hypophagic and lean."Nature. (In press).

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kojima,T. et al.: "The disabled 1 gene is disrupted by a replacement with L1 fragment in yotari mice"Mol.Brain Res.. 75. 121-127 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yip,J.W. et al.: "Reelin controls position of autonomic neurons in the spinal cord"Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 97. 8612-8616 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Utsunomiya-Tate,N., et al: "Reelin molecules assemble together to form a large protein complex, which is inhibited by the function-blocking CR-50 antibody"Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 97. 9729-9734 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tabata,H. et al: "Efficient in utero gene transfer system to the developing mouse brains using electroporation-Visualization of neuronal migration in the developing cortex"Neuroscience. (In press).

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 先崎浩次 ら: "マウス大脳皮質層構造形成機構における新たな分子メカニズムの解明-CNRファミリーはReelinの多重受容体である-"実験医学. 18. 784-787 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 仲嶋一範 ら: "大脳・小脳皮質における細胞配列の分子機構"蛋白質・核酸・酵素. 45. 241-247 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 山田真久 ら: "皮質形成のメカニズム-脳構築を担う液性因子リーリンタンパク質"実験医学. 18. 1276-1282 (2000)

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  • [文献書誌] 宮田卓樹 ら: "小脳の発生に関する分子機構:プルキンエ細胞と顆粒神経細胞の大河ドラマ"神経研究の進歩. 44. 965-973 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 仲嶋一範 ら: "脳神経科学イラストレイテッド(森寿,真鍋俊也,渡辺雅彦,岡野栄之,宮川剛編)"羊土社. 8 (2000)

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  • [文献書誌] S.Hossein Fatemi: "Defective corticogenesis and reduction in Reelin immunoreactivity in cortex and hippocampus of prenatally infected neonatal mice"Molecular Psychiatry. 4. 145-154 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Manuel Alvarez-Dolado: "Thyroid hormone regulates reelin and dabl expression during brain development"J.Neurosci.. 19. 6979-6993 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Toshio Kojima: "The disabled 1 gene is disrupted by a replacement with L1 fragment in yotari mice"Mol.Brain Res.. 75. 121-127 (2000)

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  • [文献書誌] Katsuhiko Mikoshiba: "Molecular mechanism involved in neural induction and neuronal fate determination"Neuronal Precursor Cell Biology and Application for Treatment of Inborn Error of Metabolism. 168-183 (1999)

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  • [文献書誌] Kazunori Nakajima: "Defining how the dramatype is developed in mouse model in view of clinical benefit for human"Microbial and Phenotypic Definition of Rats and Mice. (印刷中).

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  • [文献書誌] 仲嶋一範: "disabled"細胞内シグナル伝達改訂第2版(BioScience用語ライブラリー). 166-167 (1999)

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  • [文献書誌] 仲嶋一範: "大脳・小脳皮質における細胞配列の分子機構"神経回路形成と機能発達(蛋白質 核酸 酵素 増刊号). 45. 241-247 (2000)

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  • [文献書誌] Shigeyuki Nishikawa: "Transient and compartmental expression of the reeler gene product Reelin in the developing rat striatum"Brain Res.. 850. 244-248 (1999)

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  • [文献書誌] Kouji Senzaki: "Proteins of the CNR Family Are Multiple Receptors for Reelin"Cell. 99. 635-647 (1999)

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  • [文献書誌] Yuki Nakamura: "The bHLH Gene Hes1 as a Repressor of the Neuronal Commitment of CNS Stem Cells"J.Neurosci.. 20. 283-293 (2000)

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  • [文献書誌] Drakew A.et al.: "Developmental distribution of a reeler gene-related antigen in the rat hippocampal formation visualized by CR-50 immunocytochemistry." Neurosci.82. 1076-1086 (1998)

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  • [文献書誌] Rice D.S.et al.: "Disabled-1 acts downstream of Reelin in a signaling pathway that controls laminar organization in the mammalian brain." Development. 125. 3719-3729 (1998)

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  • [文献書誌] Borrell V.et al.: "Reelin regulates the development and synaptogenesis of the layer-specific entorhino-hippocampal connections." J.Neurosci.19. 1345-1358 (1999)

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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