| 研究課題/領域番号 |
10557002
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 展開研究 |
|---|
| 研究分野 |
生理学一般
|
|---|
| 研究機関 | 秋田大学 |
|---|
研究代表者 |
稲垣 暢也 秋田大学, 医学部, 教授 (30241954)
|
|---|
| 研究分担者 |
岡田 敏一 ノバルテスファーマ株式会社, 宝塚研究所, グループマネージャー研究職
古川 哲史 秋田大学, 医学部, 助教授 (80251552)
山田 勝也 秋田大学, 医学部, 助手 (40241666)
堀本 直幹 九州大学, 大学院・医学研究科, 助手 (40243927)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
|
| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
|
| 配分額 *注記 |
11,100千円 (直接経費: 11,100千円)
1999年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
1998年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円)
|
|---|
| キーワード | スルフォニル尿素剤 / キメラ / G蛋白質 / チアゾリジン / K_<ATP>チャネル / 黒質神経細胞 / ノックアウトマウス / 虚血 / 神経細胞 / 黒質網様部 / ATP感受性K^+チャネル / インスリン / スルホニル尿素 / 膵β細胞 / 心筋細胞 |
|---|
| 研究概要 |
1.膵β細胞型K_<ATP>チャネル(SUR1/Kir6.2)と心筋・骨格筋型のK_<ATP>チャネル(SUR2A/Kir6.2)はチャネル閉鎖薬であるスルフォニル尿素剤やチャネル開口薬であるジアゾキサイドに対する反応性が大きく異なる。これらは両者間で異なるSURサブユニットの相違による。そこでSUR1とSUR2Aのキメラを作成し、これらの薬剤のSUR分子内で作用部位をほぼ同定した(投稿準備中)。
2.次に、再構成K_<ATP>チャネルに及ぼすG蛋白質の効果をパッチクランプ法を用いて検討した。その結果G蛋白質の特にαサブユニットがK_<ATP>チャネルを直接調節すること、その調節様式が膵β細胞型と心筋・骨格筋型のK_<ATP>チャネルで異なり、その相違がSURサブユニットの相違によることを明らかにした。
3.インスリン抵抗性改善薬であるチアゾリジン系薬剤の膵β細胞型ならびに心筋・骨格筋型K_<ATP>チャネルに及ぼす効果について再構成系を用いて検討した。代表的なチアゾリジン系薬剤であるトログリタゾンはこれらのチャネルを用量依存的に抑制し、30μM〜100μMで膵β細胞型K_<ATP>チャネルを、3μMで心筋・骨格筋型K_<ATP>チャネルを抑制した。その作用機序に関しては不明であるが、トログリタゾンはインスリン分泌に促進的に作用する反面、虚血性心疾患に対して悪影響を及ぼす可能性が示唆された。
4.脳においてK_<ATP>チャネルは広く分布し、特に黒質において多量に発現しているが、その分子基盤や機能的役割に関しては未だに不明である。申請者らは黒質網様部の単離細胞の電気生理学的解析により、黒質網様部神経細胞に膵β細胞型のK_<ATP>チャネルが発現することを明らかにした。さらに、黒質のK_<ATP>チャネルが欠失したKir6.2ノックアウトマウス(千葉大学の清野教授のグループにより作成)は、対照マウスに比して虚血条件下で著しく痙撃を起こしやすいことを明らかにした。従って、脳のK_<ATP>チャネルは痙撃発症など黒質機能の調節に深く関与している可能性が示唆された(投稿準備中)。
|
