| 研究課題/領域番号 |
10557055
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 岐阜大学 |
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研究代表者 |
森脇 久隆 岐阜大学, 医学部, 教授 (50174470)
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| 研究分担者 |
奥野 正隆 岐阜大学, 医学部・附属病院, 講師 (10204140)
大森 正英 東海女子大学, バイオサイエンスセンター, 教授 (30278212)
四童子 好広 (四童子 好弘) 県立長崎シーボルト大学, 看護栄養学部, 教授 (00111518)
白鳥 義宗 岐阜大学, 医学部, 助手 (20313877)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
5,900千円 (直接経費: 5,900千円)
2000年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
1999年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
1998年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
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| キーワード | レチノイド / 肝癌 / 化学予防 / クローン除去 / 核内受容体 / アポトーシス / 分子標的 / レチノイドX受容体 / 遺伝子変異 |
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| 研究概要 |
我々はレチノイドによる肝発癌抑制をテーマとして研究を進めてきた。この3年間の本研究における最も重要な成果は、(1)非環式レチノイドによる肝発癌の抑制が生存率につながるという臨床的な発見と、(2)非環式レチノイドの作用機序が、核レセプターを介してまず前癌(あるいは非顕性癌)細胞のクローンに分化を誘導し、最終的にはアポトーシスによってこのクローンが除去されるという、クローン除去(clonal deletion)の基礎的機構の解明である。具体的な成果としては以下の事項を上げることが出来る。
1)7年間という長期の臨床的追跡調査により、非環式レチノイドが二次原発性肝癌の発生を抑制するのみならず、肝癌の発生を抑制することにより患者の生命予後をも改善することを明らかにした(N Engl J Med,340:1046-1047,1999)。
2)その作用機序に関しては、関連する核内受容体のひとつであるレチノイドXレセプターが正常肝組織中と肝癌組織中ではリン酸化の状態や、代謝の速度に差があることが明らかになり、これが肝細胞の癌化と強く結びついている可能性が示唆された。
3)分化誘導された肝癌細胞におこるアポトーシス(slow apoptosis)のカスパーゼならびにミトコンドリアを介する経路が明らかになった。細胞の状態によってはトランスグルタミナーゼの活性化を起こし、アポトーシスを誘導する系が存在することも明らかとなった。
4)非環式レチノイドとインターフェロン-α,-βを加えることにより相乗的にアポトーシス誘導を高めることが明らかになった。この機序のひとつとして非環式レチノイドが、IFN受容体の膜表面への表出を誘導することもわかった。
これらの知見はアポトーシスからすり抜けた癌細胞を再度分化させてアポトーシスに導くという、大きな発癌予防の戦略を支持するものとして、極めて重要と考えられる。
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