| 研究課題/領域番号 |
10557083
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
皮膚科学
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
河上 裕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50161287)
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| 研究分担者 |
西川 武二 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50051579)
鈴木 ゆり子 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (40255435)
池田 英之 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (40301494)
山本 明史 国立がんセンター, 中央病院, 医長(研究職)
斎田 俊明 信州大学, 医学部, 教授 (10010381)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
13,600千円 (直接経費: 13,600千円)
1999年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
1998年度: 10,600千円 (直接経費: 10,600千円)
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| キーワード | メラノーマ / 腫瘍抗原 / T細胞 / cDNA発現クローニング / メラノソーム蛋白 / P-ループ / 突原変異 / 免疫療法 / 突然変異 / チロシナーゼ / gp100 / HLA |
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| 研究概要 |
ヒトメラノーマではT細胞が癌拒絶に重要であるが、本研究ではT細胞が認識する新規メラノーマ抗原の単離を行い、T細胞の癌細胞認識機構を解明するとともに、新しい免疫療法開発に向けて、抗原の特性を解析することを目的とした。まず123人のメラノーマ患者から培養したT細胞から、メラノーマ細胞株と既知抗原の認識を検討することにより新規抗原エピトープを認識するT細胞を選択し、HLA拘束性を明らかにした。そのうちHLA-A1,-A2,-A3拘束性T細胞を用いてcDNA発現クローニング法により、メラノーマ抗原をコードするcDNAを単離し、免疫療法に使用可能な4つの新規エピトープ(HLA-A1結合チロシナーゼ、HLA-A2結合gp100、HLA-A3結合gp100ペプチド)を同定した。gp100エピトープのシステインを酸化されないアミノ酸に替えることによりT細胞による認識が高まり、就職ペプチドの免疫療法への使用が示唆された。別のHLA-A-1拘束性T細胞を用いて、ESTデータベースに登録されている蛋白機能不明の新規メラノーマ抗原をコードするcDNAを単離した。癌細胞の遺伝子には片方のアリルに突然変異が存在し、アミノ酸置換が起こっていたが、これを含む11merペプチドがT細胞エピトープとして同定され、癌細胞に生じる遺伝子異常に対する腫瘍特異的T細胞応答が証明された。同様な突然変異は10個のメラノーマ細胞株には検出されなかった。遺伝子・蛋白構造からは蛋白機能を十分に推定できなかったが、突然変異はATPやGTP結合部位(P-loop)にあり、変異蛋白はGTP結合能を消失していた。今後この変異分子の腫瘍生成における意義を検討する。以上、本研究では、ヒト癌細胞に対するT細胞認識における標的抗原を明らかにし、その機構の一部を解明し、また、新規抗原の免疫療法への臨床応用の可能性を示した。
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