| 研究課題/領域番号 |
10557120
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
山本 雄造 京都大学, 医学研究科, 講師 (70281730)
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| 研究分担者 |
森本 泰介 京都大学, 医学研究科, 講師 (60135910)
福本 学 東北大学, 加齢研究所, 教授 (60156809)
山岡 義生 京都大学, 医学研究科, 教授 (90089102)
桶谷 清 エーザイ(株), 薬物評価研究所, 研究員
山本 成尚 京都大学, 医学研究科, 助手 (30253298)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
9,400千円 (直接経費: 9,400千円)
1999年度: 4,400千円 (直接経費: 4,400千円)
1998年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
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| キーワード | geranylgeranylacetone / heat shock protein / molecular chaperone / preconditioning / ischemia-reperfusion injury / ischemic tolerance / Chaperone inducer / pharmacological modulation / Geranylgeranylacetone / 熱ショック蛋白 / 分子シャペロン / プレコンデショニング / 虚血再潅流障害 / 虚血耐性 / シャペロン誘導剤 / 薬理学的修飾 / GGA誘導体 |
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| 研究概要 |
本研究ではStress応答を薬剤で修飾しその効率化を図ることが目的とした。薬剤の効果的な作用点をさぐるべく、Heat shock preconditioningが虚血耐性を賦与できるメカニズムの解明のために行った研究の成果として虚血の間のミトコンドリア保護作用、oxidative stressにおける蛋白変性の防御機能の解明、肝硬変や脂肪肝などの障害肝に対するHeat shock preconditioningによる肝微小循環障害の軽減効果が判明した。
Stress応答を修飾できた薬剤はDoxorubicinとGeranylgeronylacetoneの2剤であった。その他、Herbimycin A,Futhan,DCIC,Sulindacの効果も検討したが、肝のPreconditioningという面では期待した効果を確認できなかった。Doxorubicinについては静脈全身投与後48時間で肝内にHSP72,HSP73を誘導することができ、虚血耐性も熱ショックPreconditioningに劣らない効果を確認した。Geranylgeranylacetoneは経口投与が可能であり、それ自身でHSP72を肝内に誘導することはなかったが、熱ショックPreconditioningによる負担を軽減するという意味では、HSP72を誘導するために必要な時間を短縮し、熱ショックストレスによる効果を増強することが可能であった。
その他、Hert shock preconditioningの効果を増強する方法として、反復ストレス前処置に効果があった。また、虚血前処置による虚血耐性獲得のメカニズムにアデノシン増加が関係し、アデノシンA2レセプター刺激剤投与で同じ効果が得られることが判明した。
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