精密化学的設計に立脚した高性能不斉フッ素化試薬の開発研究

• 研究課題/領域番号: 10557206
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 展開研究
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 富山医科薬科大学
• 研究代表者: 竹内 義雄 富山医科薬科大学, 薬学部, 教授 (20111750)
• 研究分担者: 柴田 哲男 富山医科薬科大学, 薬学部, 講師 (40293302) ; 高橋 たみ子 富山医科薬科大学, 薬学部, 助手 (10115181)
• 研究期間 (年度): 1998 – 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円); 2000年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 1999年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 1998年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: フッ素 / 不斉 / フッ素化試薬 / 光学活性 / 不斉フッ素化 / フルオロケトン / フッ素化反応剤 / 医薬品 / 液晶 / フッ素化剤 / 生物活性物質 / アントラサイクリン / 不斉・合成 / ケトン

研究概要

近年注目されているさまざまな研究領域へ応用を目的に,有機キラルフッ素化合物を得るための新たな不斉フッ素化試薬の開発を企画した.不斉的にフッ素を導入する立体的要因と求電子的にフッ素を導入する電子的要因を精密化学的に検討し,その分子設計に基づいて新規光学活性不斉フッ素化試薬BNBT-F,SCBT-F,MNBT-Fを開発した.
1.BNBT-Fの合成:N-ピバロイル-o-トルエンスルホンアミドをブチルリチウムで閉環後水素化を施して6員環ベンゾスルタムとし,ニトロ化,塩化カンファースルホニルと縮合,両ジアステレオマーの分離,キラル補助基の除去を経て,光学活性なスルタムへと導いた.フッ化過クロリルでフッ素化し,BNBT-Fを合成した.
2.SCBT-Fの合成:オルトトルエンスルフォンアミドのBoc誘導体をブチルリチウムで処理した後,ケトンと反応させ,三級アルコールを得,メチルスルホン酸,あるいは Nal/TMSCl/MeCNで環化することによって,3,3-二置換とスピロー6員環ベンゾスルタムの新規合成法を確立した.(1)-メントンの場合,Nal/TMSCl/MeCNで閉環し,ジアステレオマーを分離した.最後にフッ素化することで,SCBT-Fを得た.
3.MNBT-Fの合成:N-tert-ブチルベンゾスルフォンアミドをブチルリチウムで処理し,エステルと縮合後,TMSCl/Nal/MeCNで閉環,ブロム化,20%KOHで環拡大した.得られたラセミ体スルタムをキラル補助基と縮合,両ジアステレオマーの分離,キラル補助基の除去を経て,光学活性なスルタムへと導いた.フッ化過クロリルでフッ素化し,MNBT-Fを合成した.
4.不斉フッ素化反応:BNBT-FとSCBT-Fは最高不斉収率70%eeで対応するa-フルオロケトンを与えた.MNBT-Fは高い反応性を示したが不斉収率が低かった.

研究成果

• [文献書誌] Yoshio Takeuchi,Zhaopeng Liu,Akira Satoh,Tomoki Shiragami,Norio Shibata: "Expeditious Synthesis of 3,4-Dihydro-2H-1λ^6-benzo[e][1,2] thiazine 1,1-Dioxides"Chem.Pharm.Bull.. 47(12). 1730-1733 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yoshio Takeuchi,Zhaopeng Liu,Emiko Suzuki,Norio Shibata,Kenneth L.Kirk: "N-Fluoro-3-ethyl-3-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1 H-1λ^6-benzo[e][1,2] thiazin-4-one, a new and efficient agent for electrophilic fluorinating of carbanions"J.Fluorine Chem.. 97(1/2). 65-67 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Zhaopeng Liu,Norio Shibata Yoshio Takeuchi: "Novel Methods for the Facile Construction of 3,3-Disubstituted and 3,3-Spiro-2H,4H-benzo[e]1,2-thiazine-1,1-diones : Synthesis of (11S,12R,14R)-2-Fluoro-14-methyl-11-(methylethyl)-spiro[4H-benzo[e]-1,2-thiazine-3,2'-cyclohexane]-1,1-dione,An Agent for the Electrophilic Asymmetric Fluorination of Aryl Ketone Enolates"J.Org.Chem.. 65(22). 7583-7587 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Norio shibata,Zhaopeng Liu,Yoshio Takeuchi: "Novel Enantioselective Fluorinating Agents,(R)-and (S)-N-Fluoro-3-tert-butyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1λ^6-benzo[e][1,2] thiazine 1,1-Dioxides"Chem.Pharm.Bull.. 48(12). 1954-1958 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Liu, Z. ; Shibata, N. ; Takeuchi, Y.: "Novel methods for the facile construction of 3,3-disubstituted and 3,3-spiro-2H,4H-benzo [e] 1,2-thiazine-1,1-diones : synthesis of (11S,12R,14R)-2-fluoro-14-methl-11-(methylethyl) spiro [4H-benzo [e]-1,2-thiazine-3,2'-cyclohexane]-1,1-dione, an agent for the electrophilic fluorination of aryl ketone enolates."J.Org.Chem.. 65(22). 7583-7587 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shibata, N. ; Liu, Z. ; Takeuchi, Y.: "Novel enantioselective fluorinating agents, (R)-and (S)-N-fluoro-3-tert-butyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-benzo [e][1,2] thiazine 1,1-dioxides."Chem.Pharm.Bull.. 48(12). 1954-1958 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takeuchi, Y. ; Liu, Z. ; Akira, S. ; Suzuki, E. ; Shibata, N. ; Kirk, K.L.: "N-Fluoro-3-ethyl-3-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-116-benzo [e]1,2-thiazin-4-one, a new and efficient agent for electrophilic fluorination of carbanions."Journal of Fluorine Chemistry. 97. 65-67 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takeuchi, Y. ; Liu, Z. ; Akira, S. ; Shiragami, T. ; Shibata, N.: "Expeditious synthesis of 3,4-dihydro-2H-116-benzo [e][1,2] thiazine-1,1-dioxides."Chem.Pharm.Bull.. 47(12). 1730-1733 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yoshio Takeuchi,Zhaopeng Liu,Akira Satoh,Tomoki Shiragami,Norio Shibata: "Expeditious Synthesis of 3,4-Dihydro-2H-1λ^6-benzo[e][1,2]thiazine 1,1-Dioxides"Chem.Pharm.Bull.. 47(12). 1730-1733 (1999)
• [文献書誌] Yoshio Takeuchi,Zhaopeng Liu,Emiko Suzuki,Norio Shibata,Kenneth L.Kirk: "N-Fluoro-3-ethyl-3-methyl-1, 1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ^6-benzo[e][1,2]thiazin-4-one, a new and efficient agent for electrophilic fluorinating of carbanions "J.Fluorine Chem.. 97(1/2). 65-67 (1999)
• [文献書誌] Zhaopeng Liu,Norio Shibata Yoshio Takeuchi,: "Novel Methods for the Facile Construction of 3,3-Disubstituted and 3,3-Spiro-2H,4H-benzo[e]1,2-thiazine-1,1-diones : Synthesis of (11S,12R,14R)-2-Fluoro-14-methyl-1l-(methylethyl)-spiro[4H-benzo[e]-1,2-thiazine-3,2'-cyclohexane]-1,1-dione, An Agent for the Electrophilic Asymmetric Fluorination of Aryl Ketone Enolates"J.Org.Chem.. 65(22). 7583-7587 (2000)
• [文献書誌] Norio Shibata,Zhaopeng Liu,Yoshio Takeuchi,: "Novel Enantioselective Fluorinating Agents,(R)-and(S)-N-Fluoro-3-tert-butyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1λ^6-benzo[e][1,2]thiazine 1,1-Dioxides"Chem.Pharm.Bull.. 48(12). 1954-1958 (2000)
• [文献書誌] Y. Takeuchi, et al.: "N-Fluoro 3-cyclohexyl-3-methyl-2.3-dihydrobenzo[1.2-d] isothiazole 1・1-Dioxide: An Efficient Agent for Electrophilic Asymmetric Fluorination of Enolates"J. Org. Chem.. 64・15. 5708-5711 (1999)
• [文献書誌] Y.Takeuchi et al: "N-Fluoro-3・ethyl-3-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ^6-bemo〔e〕1,2-thiazin-4-one,a new and efficient agent for electrophilicfluorination of carbanions" Journal of Fluorine Chemistry. (未定).