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新規セリンリン脂質特異的ホスホリパーゼの病態生化学とその応用

研究課題

研究課題/領域番号 10557218
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 生物系薬学
研究機関帝京大学 (2000)
東京大学 (1998-1999)

研究代表者

井上 圭三  帝京大学, 薬学部, 教授 (30072937)

研究分担者 森下 英昭  持田製薬(株), バイオサイエンス研, マネージャー(研究職)
青木 淳賢  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (20250219)
新井 洋由  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (40167987)
研究期間 (年度) 1998 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
13,300千円 (直接経費: 13,300千円)
2000年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
1999年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
1998年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円)
キーワードリゾホスファチジルセリン / ホスホリパーゼA1 / ホスファチジルセリン / エンドトキシンショック / リゾフォスファチジルセリン / ホスホリパーゼA_1 / マスト細胞 / PS-PLA_1 / アレルギー / セリンリン脂質特異的ホスホリパーゼ
研究概要

ホスファチジルセリン(PS)は、PKC、DGキナーゼなどの活性化因子であるとともに、アポトーシスや血小板の活性化に伴って細胞表面に露出し、細胞が貪食される際のマーカーや血液凝固反応の足場として機能する。また、PSのアシル基が1つ加水分解されて生じるLysoPSは、ラット腹腔マスト細胞の活性化に必須であること、ヒト末梢T細胞の増殖を抑制することなどから、生理活性を持つ機能性リン脂質として位置づけ得る。
我々はこれまでにPSの1位脂肪酸を特異的に加水分解する(PS-PLA1)の生化学的解析を行ってきた。今年度、(1)本酵素の発現が生体内の様々な部位で誘導されることを見出した。また、本酵素の生理的意義を明らかにするため、(2)ノックアウトマウスおよび過剰発現マウスを作製した。
(1)ラットにおけるリポ多糖(LPS)投与によるエンドトキシンショック、胸膜炎、腹膜炎、脳虚血・再灌流において、PS-PLA1の発現が著しく上昇することを見いだした。脳虚血・再灌流以外は、24時間以内に誘導が起こる早い反応であったが、脳虚血・再灌流の場合は、2週間以上にわたっておこるゆっくりとした反応であった。
(2)PS-PLA1の発現量が種々の刺激に応じて変動することを見出したが、この現象の意義や生体への影響を調べるツールとして、本酵素のノックアウトおよび過剰発現マウスを作製した。過剰発現マウスについては全身での発現レベルを上げることを目的として、b-アクチンプロモーター下にラットPS-PLA1翻訳領域を挿入したベクターを構築した。両者とも常法通りに作製し、ノックアウト1系統、過剰発現3系統を樹立した。いずれの系統のマウスも正常に発生し、外見上の異常は認められなかった。

報告書

(4件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (25件)

  • [文献書誌] Jung-Hyun Min et al.: "Platelet-Activating factor acetylhydrolases : broad substrate specificity and lipoprotein binding does not modulate the catalytic properties of the plasma enzyme"Biochemistry. (In press).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nothwang,H.G. et al.: "Functional hemizygosity of PAFAH1B3 due to a PAFAH1B3-CLK2 fusion gene in a female with mental retardation, ataxia and atrophy of the brain"Hum.Mol.Gene. (In press).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yasuda,K. et al.: "Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase Isoforms I and II in Human Uterus. Comparisons with Pregnant Uterus and Myoma"Biol.Reprod.. 64. 339-344 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Aoki,J. et al.: "A Novel Human G-Protein-Coupled Receptor, EDG7, for Lysophosphatidic Acid with unsaturated fatty acid moiety"Ann.N.Y.Acad.Sci.. 905. 263-266 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Bandoh,K. et al.: "Lysophosphatidic acid (LPA) receptors of the EDG family are differentially activated by LPA species-Structure-activity relationship of cloned LPA receptors-"FEBS letter. 478. 159-165 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kyong-ah Bae et al.: "Platelet-activating Factor (PAF)-Dependent Transacetylase and Its Relationship with PAF Acetylhydrolases"J.Biol.Chem.. 275. 26704-27609 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yuki Nagai AT AL: "An Alternative Splicing Form of Phosphatidylserine-specific Phospholipase A1 That Exhibits LysoPS-Specific Lysophospholipase Activity in Humans"J.Biol.Chem.. 274. 11053-11059 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroyuki Hosono ET AL: "Phosphatidylserine-specific Phospholipase A1 Stimulates Histamine Release from Rat Peritoneal Mast Cells through Production of 2-acyl-1-lysophosphatidylserine"J.Biol.Chem.. (in press).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] JUNKEN AOKI: "STRUCTURE AND FUNCTION OF Phosphatidylserine-specific Phospholipase A1 (PS-PLA1)"TANPAKUSITU-KAKUSAN-KOSO. 44. 1034-1042 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Jung-Hyun Min et al.: "Platelet-Activating factor acetylhydrolases : broad substrate specificity and lipoprotein binding does not modulate the catalytic properties of the plasma enzyme"Biochemistry. (In press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nothwang,H.G. et al.: "Functional hemizygosity of PAFAH1B3 due to a PAFAH1B3-CLK2 fusion gene in a famale with mental retardation, ataxia and atrophy of the brain"Hum.Mol.Gene.. (In press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yasuda,K. et al.: "Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase Isoforms I and II in Human Uterus.Comparisons with Pregnant Uterus and Myoma"Biol.Reprod.. 64. 339-344 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Aoki,J. et al.: "A Novel Human G-Protein-Coupled Receptor, EDG7, for Lysophosphatidic Acid with unsaturated fatty acid moiety"Ann.N.Y.Acad.Sci.. 905. 263-266 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Bandoh,K. et al.: "Lysophosphatidic acid (LPA) receptors of the EDG family are differentially activated by LPA species-Structure-activity relationship of cloned LPA receptors-"FEBS letter. 478. 159-165 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kyong-ah Bae et al.: "Platelet-activating Factor (PAF)-Dependent Transacetylase and Its Relationship with PAF Acetylhydrolases"J.Biol.Chem.. 275. 26704-27609 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nagai,Y.et al.: "An alternative splicing form of phosphatidylserine-specific phospholipase A1 that exhibits lysophosphatidylserine-specific lysophospholipase activity in humans"J.Biol.Chem.. 274. 11053-11059 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Manya,H.et al.: "Biochemical characferization of various catalytic complexes of the brain platelet-activating factor acetylhydrolase"J.Biol.Chem.. 274. 31827-31832 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Murakami,M.et al.: "Different functional aspects aspects of the group II subfamily (Types IIA and V) and type X secretory phosphplipase A(2)s in regulating arachidonic acid release and prostaglandin generation"J.Biol.Chem.. 274. 31435-31444 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Ho,Y.S.et al.: "Probing the substrate specificity of the intracellular brain platelet-activating factor acetylhydrolase"Protein Eng.. 12. 693-700 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Bandoh,K.et al.: "Molecular cloning and characterization of a novel human G-protein-coupled receptor,EDG7,for lysophosphatidic acid"J.Biol.Chem.. 274. 27776-27785 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Sapir,T.et al.: "Analysis of lissencephaly-causing LIS1 mutations"Eur.J.Biochem.. 266. 1011-1020 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Nagai Y.et al.: "Alternative splicing form of PS-PLA,that exhibit lysops-specific lysophospholipase in human" Journal of Biological Chemistry. (in press).

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Manya H.et al.: "Switching of PAF acetylhydrolase catalitic subunit in developing rat brain" Journal of Biological Chemistry. 273. 18567-18572 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe M.et al.: "Molecular cloning of cDNA encoding α1,α2,and β subunits of brain PAF acetylhydrolase" Biochimi.Biophysi.Acta. 1401. 73-79 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Wei Y.et al: "Structure of microbial homologue of mamalian PAF acetylhydrolase" Structure. 6. 511-519 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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