| 研究課題/領域番号 |
10557229
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
医薬分子機能学
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
高山 廣光 千葉大学, 薬学部, 助教授 (90171561)
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| 研究分担者 |
堀江 俊治 千葉大学, 薬学部, 助教授 (50209285)
渡辺 和夫 千葉大学, 薬学部, 名誉教授 (80019124)
相見 則郎 千葉大学, 薬学部, 教授 (30009170)
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| 研究期間 (年度) |
1998 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
2000年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
1999年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
1998年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
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| キーワード | ミトラガイナ属 / ミトラガイニン / インドールアルカロイド / オピオイド作用薬 / 鎮痛 / オピオイド受容体 / 構造活性相関 |
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| 研究概要 |
タイ国・マレーシアでモルヒネ代用薬として用いられてきたアカネ科植物のMitragyna sepeciosa葉部に含有されるアルカロイドの詳細な検索を実施し、特に、マレーシア産植物からは数種の新規インドールアルカロイド類を単離し、それらの化学構造をスペクトル解析法と合成化学的手法により決定することができた。
一方、主塩基であるMitragynineの薬効解析の結果、本化合物はオピオイド系を介した鎮痛作用を発現することを見いだした。この知見を受けて、Mitragynineをリード化合物として、30を越える各種誘導体を合成し、これらの薬理活性評価の結果を基に、詳細に構造活性相関の検討を行った。中でも、Mitragynineの酸化誘導体であるMitragynine pseudoindoxyl及び7-Hydroxymitragynineはモルヒネよりも高いオピオイド受容体親和性を示すことを見い出した。さらに現段階ではこれら鎮痛性インドールアルカロイドはモルヒネ同様オピオイドμ受容体に選択的に作用していることがわかった。これらの知見を受けて、生体内での活性が最も強い7-Hydroxymitragynineを用いオピオイド受容体結合モデルを提唱した。
更に、マウスを用いたin vivoの鎮痛試験において7-Hydroxymitragynineは皮下、経口投与でモルヒネをはるかに凌ぐ活性が確認された。特に経口投与での差は顕著であり、その有用性が大いに期待できる。これらの研究成果から、コリナンテ骨格を有するミトラガイナ属アルカロイド誘導体がオピオイドレセプターのサブタイプ選択的作動薬創製のための先導化合物として高いポテンシャルを有していることが示唆された。
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