薬物代謝酵素の遺伝的多型:日本人に見られる新規多型の解析と遺伝子診断法の開発

• 研究課題/領域番号: 10557242
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 展開研究
• 研究分野: 応用薬理学・医療系薬学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 有吉 範高 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (00243957)
• 研究分担者: 中山 佳都夫 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (20261323) ; 高橋 芳樹 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (80292019) ; 藤田 健一 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助手 (60281820) ; 峯 毅 住友製薬総合研究開発研究所, 主任研究員 ; 鎌滝 哲也 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00009177)
• 研究期間 (年度): 1998 – 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円); 2000年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 1999年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: 薬物代謝 / チトクロームP450 / CYP2D6 / 遺伝的多型 / poor metabolizer / 薬の効きすぎ / 遺伝子解析 / CYP2D6*36 / 薬の効き過ぎ / 遺伝的解析 / CYP2D6^*10C / フレームシフト型変異

研究概要

CYP2D6は,精神科領域,心血管領域の薬,および抗ヒスタミン薬など,臨床に用いられる多くの重要な薬物の代謝に関与するチトクロームP450(CYP)分子種である.CYP2D6活性を遺伝的に欠損しているヒト(PM)ではCYP2D6で代謝されるべき薬物が代謝されないため,常用量の投与でも血中濃度の異常な上昇が起こり,効きすぎにともなう有害作用が引き起こされる.申請者らは日本人のPMは欧米人のPMと異なる原因遺伝子多型を有していることを明らかにしてきた.昨年度は,日本人PMより新規な遺伝的多型として,CYP2D6*36(旧名*10C)をタンデムで有するCYP2D6*36-*36見出した.この多型は日本人におけるPMの原因多型の1つと考えられるが,日本人PMのどの程度をこの多型で説明できるかがわかれば,少なくともこの多型によってPMとなっている患者を遺伝子診断で判定し,副作用を回避させることが可能である.そこで,当該多型の遺伝子診断法を開発し,インフォームドコンセントを得た149名の日本人健常者における本多型の頻度を検討した.しかし今回調べた検体中に本多型を有するヒトは1名も見出すことができなかった.日本人ではPMの頻度が1%未満であるため,今回の検体中にはPM自体が1名いるかいないかの程度である.したがって,さらに大きな集団を用いた解析を行い,多くのPMを解析する必要がある.我々は別の集団でこれまでに少なくとも本多型を有する被検者2名を見出している.さらに最近,国内の他の研究グループでも我々の見出した多型を有する検体を見出し,抗不整脈薬であるメキシレチンの代謝が明らかに低いことが報告された.以上のことから,申請者らが日本人において見出したCYP2D6*36-*36はヘテロ接合体であってもある種の薬物の代謝に影響すると考えられる.頻度に関しても中では比較的高い可能性が考えられるため,早急に本多型の頻度を明確にし,医療の現場に還元する必要があると考えられる.

研究成果

• [文献書誌] Michihiro Chida et al.: "Analysis of short fragment amplified by LA-PCR for diagnosis of CYP2D6*5"Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 31. 433-434 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Michihiro Chida et al.: "A new variant CYP2D6 allele (CYP2D6*21) with a single base insertion in exon 5 in a Japanese population associated with a poor metabolizer phenotype"Pharmacogenetics. 9. 287-293 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Michihiro Chida et al.: "Genetic polymorphism of CYP2D6 in Japanese population"Pharmacogenetics. 9. 601-609 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tomonori Tateishi et al.: "Analysis of the CYP2D6 gene in relation to dextromethorphan O-demethylation capacity in a Japanese population"Clinical Pharmacology and Therapeutics. 65. 570-575 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Michihiro Chida et al.: "Relationship between genotype and phenotype of CYP2D6 in Japanese"Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 30. 81-82 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Michihiro Chida et al.: "Discovery of a new variant CYP2D6 allele (CYP2D6/Ch2-Ch2) in Japanese population"Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 29. 239-240 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 有吉範高: "月刊薬事3月臨時増刊号"じほう. 834 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 有吉範高: "薬物代謝学"東京化学同人. 282 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Noritaka Ariyoshi et al.: "A Single Nucleotide Polymorphism of CYP2B6 Found in Japanese Enhances Catalytic Activity by Autoactivation."Biochemical Biophysical Research Communications. (In press). (2001)
• [文献書誌] Noritaka Ariyoshi et al.: "A Novel Single Nucleotide Polymorphism Altering Stability and Activity of CYP2A6."Biochemical Biophysical Research Communications. (In press). (2001)
• [文献書誌] Takeshi Ozeki et al.: "Cooperative regulation of the transcription of human dihydrodiol dehydrogenase (DD) 4/AKR1C4 gene by hepatocyte neclear factor (HNF) -4α/γ and HNF-1α."Biochemical Journal. (In press). (2001)
• [文献書誌] Noritaka Ariyoshi et al.: "Pharmacogenetics on cancer chemotherapy : from basic studies."Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. (In press). (2001)
• [文献書誌] Taisei Mushiroda et al.: "Accumulation of the 1-methyl-4-phenylpyridinium ion (MPP+) in suncus (Suncus murinus) brain : Implication for flavin-containing monooxygenase activity in brain microvessels."Chemical Research in Toxicology. (In press). (2001)
• [文献書誌] Loriot, M-A et al.: "Genetic polymorphism of cytochrome P450 2A6 in a case control study on lung cancer in a French population."Pharmacogenetics. 11. 39-44 (2001)
• [文献書誌] Noritaka Ariyoshi et al.: "Studies on the genetic polymorphism of CYP2A6."Drug Metabolism and Disposition. 15. 57-61 (2000)
• [文献書誌] Hirotaka Kushida et al.: "Development of a Salmonella tester strain sensitive to promutagenic N-nitrosamines : expression of recombinant CYP2A6 and human NADPH-cytochrome P450 reductase in S.typhimurium YG7108."Mutation Research. 471. 135-143 (2000)
• [文献書誌] Takashi Satoh et al.: "Studies on the interactions between drugs and estrogen. Analytical method for prediction system of gynecomastia induced by drugs on the inhibitory metabolism of estradiol using Escherichia coli co-expressing human CYP3A4 with human NADPH-cytochrome P450 reductase."Analytical Biochemistry. 286. 179-186 (2000)
• [文献書誌] Noritaka Ariyoshi et al.: "Structural characterization of a new variant of the CYP2A6 gene (CYP2A6*1B) apparently diagnosed as heterozygotes of CYP2A6*1A and CYP2A6*4C."Pharmacogenetics. 10. 678-693 (2000)
• [文献書誌] Taisei Mushiroda et al.: "The house musk shrew (Suncus murinus) : a unique animal with extremely low level of expression of mRNA for CYP3A and flavin-containing monooxygenase."Comparative Biochemistry & Physiology. 126. 225-234 (2000)
• [文献書誌] Hirotaka Kushida et al.: "Metabolic activation of N-alkylnitrosamines in genetically engineered Salmonella typhimurium expressing CYP2E1 or CYP2A6 together with human NADPH-cytochrome P450 reductase."Carcinogenesis. 21. 1227-1232 (2000)
• [文献書誌] Eri Inoue et al.: "Development of bacterial expression system with high yield of CYP3A7, a human fetus-specific form of Cytochrome P450."Biochemical Biophysical Research Communications. 269. 623-627 (2000)
• [文献書誌] Taisei Mushiroda et al.: "A high level expression of CYP2A in the lung of the Suncus (Suncus murinus) and its role in the Activation of 4- (methylntirosamino) -1- (3-pyridyl) -1-butanone (NNK)."Biochemical Biophysical Research Communications. 269. 393-396 (2000)
• [文献書誌] Ken-ichi Fujita et al.: "Establishment of Salmonella strain expressing catalytically active human UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)."Life Science. 66. 1955-1967 (2000)
• [文献書誌] Noritaka Ariyoshi et al.: "Handbook of Experimental Pharmacology"Springer-VerlagBerlin. (2001)
• [文献書誌] 有吉範高: "月刊薬事2001年臨時増刊号"じほう. (2001)
• [文献書誌] 鎌滝哲也: "薬物療法学"南江堂. (2001)
• [文献書誌] 有吉範高: "月刊薬事3月臨時増刊号"じほう. 834 (2000)
• [文献書誌] 鎌滝哲也: "薬物代謝学"東京化学同人. 282 (2000)
• [文献書誌] Masami Miyamoto, et al.: "CYP2A6 gene deletion reduces susceptibiliy to lung cancer"Biochemical Biophysical Research Communications. 261. 658-660 (1999)
• [文献書誌] Tomonori Tateishi, et al.: "Analysis of the CYP2D6 gene in relation to dextromethorphan O-demethylation capaciy in Japanese population"Clinical Pharmacology and Therapeutics. 65. 570-575 (1999)
• [文献書誌] Kimihiko Matsusue, et al.: "A highly toxic coplanar polychlorinated biphenyl compound suppress △5 and △6 desaturase activities which play key roles in arachidonic acid synthesis in"Chemical Research in Toxicology. 12. 1158-1165 (1999)
• [文献書誌] Miki Nakajima, et al.: "Genetic polymorphism in the 5'-flanking region of human CYP1A2 gene : effect on the CYP1A2 inducibility in humans"Journal of Biochemistry. 125. 803-808 (1999)
• [文献書誌] Ken-ichi Nunoya, et al.: "CYP2A6 gene deletion responsible for the in vivo polymorphic metabolism of (+)-cis-3,5-dimethyl-2-(3-pyridyl)thiazolidine-4-one hydrochloride in humans"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 289. 437-442 (1999)
• [文献書誌] Michihiro Chida, et al.: "A new variant CYP2D6 allele(CYP2D6^*21) with a single insertion in exon 5 in a Japanese population associated with a poor metabolizer phenotype"Pharmacogenetics. 9. 287-293 (1999)
• [文献書誌] 有吉範高: "別冊 医学のあゆみ 消化器疾患"医歯薬出版株式会社. 562 (1999)
• [文献書誌] 鎌滝哲也: "薬物療法学"南山堂 (in press).
• [文献書誌] Michihiro Chida et al.: "A new variant CYP2D6 allele(CYP2D6/C8)with a single insertion in exon 5 in a Japanese population associated with a poor metabolizer phenotype." Pharmacogenetics. (in press).
• [文献書誌] Katsunori Nakamura et al.: "Oxidation of histamine H_1 antagonist mequitazine is catalysed by cytochrome P450 2D6 in human liver microsomes." Journal of Pharmacology and Experimantal Theraputics. 284. 437-442 (1998)
• [文献書誌] Tsuyoshi Yokoi et al.: "Genetic polymorphism of drug metabolizing enzyme:new mutations in CYP2D6 and CYP2A6 genes in Japanese" Pharmaceutical Research. 15(4). 517-524 (1998)
• [文献書誌] Ken-ichi Nunoya et al.: "A new deleted allele in human cytochroma P4502A6(CYP2A6) gene found in human liver〜pyridyl)thiazolidin-4-one hydrochloride(SM-12502)." Pharmacogenetics. 8. 239-249 (1998)
• [文献書誌] Hiroshi Iwata et al.: "High catalytic activity of human cytochrome P450 co-expressed with human NADPH-cytochrome P450 reductase in Escherichia coli." Biochemical Pharmacology. 55. 1315-1325 (1998)
• [文献書誌] Takafumi Tasaki et al.: "Expression and characterization of dog CYP2D15 using baculovirus expression system" Journal of Biochemistry. 123. 162-168 (1998)
• [文献書誌] 鎌滝哲也、有吉範高: "環境と健康II" 株式会社 へるす出版, 310 (1998)
• [文献書誌] 鎌滝哲也、有吉範高: "呼吸器疾患における分子生物学の基礎とその臨床応用" 医学書院, 447 (1998)