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胃腸障害性の少ない非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の開発-COX-2選択的および一酸化窒素遊離型NSAIDを中心として-

研究課題

研究課題/領域番号 10557246
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 応用薬理学・医療系薬学
研究機関京都薬科大学

研究代表者

竹内 孝治  京都薬科大学, 薬学部, 教授 (00150798)

研究分担者 加藤 伸一  京都薬科大学, 薬学部, 助手 (90281500)
研究期間 (年度) 1998 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
13,500千円 (直接経費: 13,500千円)
1999年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
1998年度: 12,500千円 (直接経費: 12,500千円)
キーワード非ステロイド系抗炎症薬 / インドメタシン / 関節炎モデル / 胃損傷 / 小腸損傷 / 一酸化窒素 / NO遊離型アスピリン / 胃粘膜傷害性 / 損傷治癒 / 粘膜血流
研究概要

非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の一つであるインドメタシンを用い、関節炎モデル動物における胃損傷発生の変化、ならびに正常ラットにおける小腸傷害性の基礎的検討を行い、以下の成績を得た。
1.インドメタシンの胃粘膜傷害性は関節炎モデルラットにおいて著明に増悪した。インドメタシン胃損傷の増悪は、NO合成阻害剤であるL-NAME、アミノグアニジンあるいはiNOS転写抑制作用を有するデキサメサゾンによって有意に抑制された。また、関節炎動物では、胃管腔内NO代謝物量ならびにプロスタグランジン(PG)の遊離量の増大が認められた。
2.インドメタシン誘起小腸損傷は抗菌物質であるアンピシリン、iNOS阻害薬であるアミノグアニジンおよびiNOS転写抑制薬のデキサメサゾンで防止されたことにより、その発生機序に腸内細菌およびiNOS/NOの関与が示唆された。インドメタシン投与の3時間目以降の腸粘膜ではiNOS-mRNAの発現も観察され、同時に多量のNO産生も認められた。しかし、インドメタシン小腸損傷に対する非選択的NO合成阻害薬であるL-NAMEの作用は複雑であり、前処置による損傷の増悪と後処置による抑制が認められた。L-NAMEの前処置では、腸粘液や水分泌の低下、および腸内細菌の粘膜内浸潤の増加も観察された。NOは本損傷発生において二面的な役割を果たしており、cNOS/NOは粘膜恒常性の維持に貢献しており、またiNOS/NOは本損傷の増悪・進展に寄与するものと推察された。iNOS/NOの増悪作用の詳細については、今後の検討が必要である。
3.NO遊離型インドメタシン(NCX-530)は、インドメタシンと同等のCOX阻害および抗炎症作用を示すにも拘わらず、胃腸傷害性を殆ど示さず、また既存の胃潰瘍に対しても治癒遅延作用を示さなかった。

報告書

(3件)
  • 1999 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1998 実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (35件)

  • [文献書誌] Takeuchi K. et al.: "Effects of COX-2 selective and NO-releasing NSAIDs on gastric ulcerogenic responses"Journal of Physiology and Pharmacology. 49. 501-513 (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Konaka A. et al.: "Nitric Oxide, superoxide radicals and mast cells in Pathogenesis of indomethacin-induced small intestinal lesions in rats"Journal of Physiology and Pharmacology. 50. 25-38 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] kato S. et al.: "Changes in gastric mucosal ulcerogenic responses in rats with adjuvant arthritis : Role of nitric oxide"Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 13. 833-840 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Konaka A. et al.: "Roles of enterobacteria, nitric oxide and neutrophil in pathogenesis of indomethacin lesions in rats"Pharmacological Research. 40. 517-524 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka A. et al.: "Dual action of nitric oxide in pathogenesis of indomethacin-induced small intestinal ulceration in rats"Journal of Physiology and Pharmacology. 50. 405-417 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeuchi K. et al.: "Gastrointestinal sparing anti-inflammatory drugs - Effects on ulcerogenic and healing responses-"Current Pharmaceutical Design (in press).

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kato S. et al.: "Alteration in gastric mucosal susceptibility to ulcerogenic stimulation in adjvant arthritis rats"Alimentary Pharmacology and Therapeutics. (in press).

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 鵜川英樹 (共著): "胃損傷の発生および治癒に対する一酸化窒素遊離型アスピリンの影響"Cyto-protection & biology. 17. 65-69 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 古仲晃 (共著): "インドメタシン誘起小腸傷害の発生と一酸化窒素、好中球、活性酸素および肥満細胞の関連"Cyto-protection & biology. 17. 71-74 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 田中晶子 他(共著): "胃粘膜防御機構におけるカプサイシン感受性知覚神経の役割"医薬ジャーナル社(三輪剛 監 竹内孝治 編). 131 (1999)

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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koji Takeuchi, Keizo Suzuki, Hideichiro Yamamoto, Hideo Araki, Hieroyuki Mizoguchi and Hideki Ukawa: "Effects of COX-2-selective and NO-releasing NSAIDs on gastric ulcerogenic responses."Journal of Physiology and Pharmacology. Vol. 49. 501-513 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akira Konaka, Masahito Nishijima, Akiko Tanaka, Tomonori Kunikata, Shinichi Kato and Koji Takeuchi: "Nitric oxide, superoxide radicals and mast cells in pathogenesis of indomethacin-induced small intestinal lesions in rats."Journal of Physiology and Pharmacology. Vol. 50. 25-38 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shinichi Kato, Akiko Tanaka, Akira Konaka, Tomonori Kunikata and Koji Takeuchi: "Changes in gastric mucosal ulcerogenic responses in rats with adjuvant arthritis : Role of nitric oxide."Alimentary Pharmacology and Therapeutics. Vol. 13. 833-840 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akira Konaka, Shinichi Kato, Akiko Tanaka, Tomonori Kunikata, R. Korolkiewicz and Koji Takeuchi: "Roles of enterobacteria, nitric oxide and neutrophil in pathogenesis of indomethacin lesions in rats."Pharmacological Research. Vol. 40. 517-524 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akiko Tanaka, Tomonori Kunikata, Akira Konaka, Shinichi Kato and Koji Takeuchi: "Dual action of nitric oxide in pathogenesis of indomethacin-induced small intestinal ulceration in rats."Journal of Physiology and Pharmacology. Vol. 50. 405-417 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Koji Takeuchi, Akiko Tanaka, Keizo Suzuki, Hiroyuki Mizoguchi: "Gastrointestinal sparing anti-inflammatory drugs-Effects on ulcerogenic and healing responses."Current Pharmaceutical Design. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shinichi Kato, Akiko Tanaka, Tomonori Kunikata, Hiroyuki Mizoguchi and Koji Takeuchi: "Alteration in gastric mucosal susceptibility to ulcerogenic stimulation in adjvant arthritis rats."Alimentary Pharmacology and Therapeutics. (in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1999 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeuchi K.et al.: "Effects of COX-2 selective and NO-releasing NSAIDs on gastric ulcerogenic responses."Journal of Physiology and Phamacology. 49. 501-513 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] KonakaA.et al.: "Nitric oxide,superoxide radicals and mast cells in Pathogenesis of indomethacininduced small intestinal lesions in rats."Journal of Physiology and Phamacology. 50. 25-38 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kato S.et al.: "Changes in gastric mucosal ulcerogenic responses in rats with adjuvant artritis:Role of nitric oxide."Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 13. 833-840 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] KonakaA.et al.: "Roles of enterobacteria,nitric oxide and neutrophil in pathogenesis of indomethacin lesions in rats."Pharmacological Research. 40. 517-524 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] TanakaA.et al.: "Dual actenesis of indomethacin-induced small intestinal ulceration in rats."Journal of Physiology and Phamacology. 50. 405-417 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi K.et al.: "Gastrointestinal sparing anti-inflammatory durgs-Effects on ulcerogenic and healing responses-."Current Pharmaceutical Design. (in press).

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kato S.et al.: "Alteration in gastric mucosal susceptibility to ulcerogenic stimulation in adjvant arthritis rats."Alimentary Pharmacology and Therapeutics. (in press).

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 鵜川 英樹 (共著): "胃損傷の発生および治癒に対する一酸化窒素遊離型アスピリンの影響"Cyto-protection&biology. 17. 65-69 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 古仲 晃(共著): "インドメタシン誘起小腸傷害の発生と一酸化窒素、好中球、活性酵素および肥満細胞の関連"Cyto-protection&biology. 17. 71-74 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 田中 晶子 他(共著): "胃粘膜防御機構におけるカプサイシン感受性知覚神経の役割"医薬ジャーナル社(三輪 剛 監 竹内 孝治 編). 131 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hirata T.,et al.: "Effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitors on acid-induced alkaline secrerory and mucosal ulcerogenic responses in the rat duodenum." Life Sciences. 61. 1603-1611 (1997)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Hirata T.et al.: "Cyclooxygenaes isozymes in acute mucosal ulcerogenic and functional responses following barrier disruption in rat atomachs." British Journal of Pharmacology. 122. 447-454 (1997)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi K.et al.: "Role of nitric oxide in pathogenesis of aspirin-induced gastric mucosal damage in rats." Digestion. 59. 298-307 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi K.et al.: "Effect of nitric oxide-releasing aspirin derivative on gastric functional and ulcerogenic responses in rats : Comparison with plain aspirin." Jourmal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 286. 115-121 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ukawa H.et al.: "Effects of cyclooxygenase-2 selective and nitric oxide-releasing nonsteroidal antiinflammatory drugs on mucosal ulcerogenic and healing responses of the stomach." Digestive Diseases and Sciences. 43. 2003-2011 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi K.et al.: "Effects of COX-2 selective and NO-releasing NSAIDs on gastric ulcerogenic responses." Journal of Pharmacology and Physiology. 49. 501-513 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 竹内 孝治(共著): "別冊・医学の歩み 消化器疾患-state of arts (Ver.2) I.胃・腸/一酸化窒素と胃腸粘膜傷害-粘膜保護・修復促進作用と傷害誘起作用" 医歯薬出版(玉熊正悦、望月英隆 編), 533 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 鵜川 英樹(共著): "実験潰瘍(ULCER RESEARCH) Vol.25 No.2/胃損傷の発生および治癒に対するNO-遊離型アスピリンの影響" 日本実験潰瘍学会事務局, 237 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書

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公開日: 1998-04-01   更新日: 2016-04-21  

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